李健雄， 顏建建， 高志強， 劉 華， 盧震輝

（1.寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院肝膽外科，銀川 750004）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種高分解、高代謝狀態(tài)的疾病，發(fā)病期間機體蛋白質消耗過多及攝入不足，易造成患者嚴重的負氮平衡，出現(xiàn)營養(yǎng)不良，若不及時營養(yǎng)干預會加重患者全身及局部并發(fā)癥，最終導致多器官功能衰竭綜合征（MODS），死亡率較高。SAP 營養(yǎng)治療模式一直是關注的熱點，傳統(tǒng)理念認為，SAP患者入院后即保持完全禁食狀態(tài)，直至臨床癥狀消失及實驗室檢查結果達到正常才可恢復飲食。雖然完全腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）治療使胰腺達到了休息的目的，但長期的腸道休息和腸黏膜萎縮會損害腸道屏障功能，使腸道通透性增加、菌群移位，導致繼發(fā)感染，引起一系列全身及局部并發(fā)癥的加重，病人預后較差[1]。腸內營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）可避免這種情況的發(fā)生。SAP 的死亡主要發(fā)生在兩個不同的階段： 初期階段（1～2 周內），患者常合并全身炎癥反應綜合征（SIRS），可能發(fā)展為多個器官衰竭，此為第一個死亡高峰；后期（4 周后），胰腺及胰周壞死合并感染，繼發(fā)全身感染，引起感染性休克，此期為第二個死亡高峰[2]。Roberts 等[3]認為，早期EN 可維持SAP 患者腸道屏障的完整性，降低腸道通透性，下調全身炎癥反應，維持腸道菌群平衡，減少全身并發(fā)癥的發(fā)生。因此，早期的EN 介入尤為重要。為了讓胰腺領域臨床醫(yī)生能夠更好地了解SAP 行EN 治療的最新進展，本文總結了EN 在胰腺炎領域的相關研究，對最新治療方案作一概述。

1 SAP 發(fā)病的生理、病理學機制

1.1 SAP 代謝反應

胰腺主要由胰島和腺泡組成，胰島主要分泌胰島素、胰高血糖素和生長抑素等激素，調節(jié)機體內分泌。腺泡負責分泌胰液，主要包括消化酶和碳酸氫鹽，主司外分泌消化作用。SAP 與典型的SIRS 代謝模式有關，一方面，這種極端的炎癥反應會損害上述兩種內、外分泌功能，使酶的合成或釋放受損導致消化不良，可能會使已有營養(yǎng)不良的SAP 患者病情加重。另一方面，SAP 患者合并膿毒癥會出現(xiàn)蛋白質分解代謝升高、炎癥反應明顯、血糖代謝紊亂，病情變得復雜，蛋白質代謝進一步增強，加重負氮平衡[4]。

1.2 腸道菌群移位和免疫功能的改變

SAP 患者的腸黏膜通透性會明顯增加，腸道屏障功能受損致細菌移位。動物實驗證明輕度和重度胰腺炎均可誘導細菌移位到胰腺組織[5]。長期禁食的SAP 患者，腸內缺乏營養(yǎng)會損傷腸上皮細胞，進而改變腸道黏膜微環(huán)境、免疫系統(tǒng)及其通透性，增加菌群移位的風險性[6-7]。另外，目前關于休克的“自身消化”理論[8]，提出了胰酶在休克時全身炎癥反應發(fā)生和發(fā)展過程中的作用，其潛在機制包括腸黏膜屏障的破壞；正常情況下胰腺酶流經天然腸腔內，如果黏膜屏障被破壞，胰腺消化酶可能逸入腸壁進入體循環(huán)，這種酶產生的降解產物等多種炎癥介質流入體循環(huán)，損害細胞功能并導致周圍器官衰竭?？傊L時間的完全腸外營養(yǎng)有時可能是必需的，但它會使腸道進入營養(yǎng)缺乏的狀態(tài)，導致嚴重的副作用，如腸道淋巴組織萎縮和黏膜通透性增高，細菌移位及腸道菌群發(fā)生顯著變化，加重全身炎癥反應。受損的腸道屏障功能也允許胰腺蛋白酶和其他炎癥物質移位并參與器官衰竭，結果使免疫功能喪失，潛在的多器官衰竭和感染性并發(fā)癥發(fā)生率增加[9]。

2 SAP 的營養(yǎng)治療

2.1 腸內營養(yǎng)（EN）與腸外營養(yǎng)（PN）

腸內和腸外營養(yǎng)支持對人體胰腺分泌和代謝的影響是眾所周知的。經口進食會刺激胃泌素、淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶以及促胰液素和膽囊收縮素的分泌，而PN 則不會引起上述反應。既往SAP 患者入院后為了最小化胰腺的刺激分泌，一般會對其保持禁食，完全予以PN 支持。研究[10-12]表明，早期實施EN 可維持腸道屏障功能和調節(jié)炎癥反應，降低炎癥級聯(lián)反應，改善免疫功能，減少SAP 早期并發(fā)癥，降低患者死亡率。Kotani 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EN 可降低腸系膜淋巴結的細菌移位，降低血漿內毒素的水平。同時，EN 還能維持絨毛高度和腸系膜淋巴結、脾臟和周圍血液中的CD4/CD8，有維持腸道免疫功能的作用。Shen 等[14]認為，SAP 患者的EN 支持治療在維持腸道完整性方面較PN 更有益處，任何時候都可明顯降低患者血漿內毒素的水平。相反，PN 損害代謝反應，增加血漿胰島素和葡萄糖，這些作用可能加速應激的代謝反應，加重蛋白質分解代謝和胰島素抵抗狀態(tài)。此外，PN 使腸道處于休息狀態(tài)，影響其吸收和屏障功能，加速了繼發(fā)感染和膿毒癥的發(fā)生。因此，應根據SAP 患者的營養(yǎng)狀況及病情嚴重程度為每個病人量身定制營養(yǎng)療法，如果病人可耐受腸內營養(yǎng)，首選EN。

2.2 SAP 的營養(yǎng)支持

SAP 高代謝和炎癥高反應的特點導致了患者營養(yǎng)狀態(tài)的迅速惡化、熱量需求增加、蛋白質迅速流失，因此，對SAP 患者應加強營養(yǎng)治療。如果不及時改善會引起患者進行性營養(yǎng)不良和負氮平衡，會增加早期死亡率，而且住院時間長，整體預后越差[15-16]。相關國際指南[17-18]均指出，SAP 應及時給予腸內營養(yǎng)支持，即使有瘺、腹水和假性囊腫等并發(fā)癥，EN 也要優(yōu)于PN。EN 唯一的禁忌證應該是長時間的麻痹性腸梗，即使在這種情況下，歐洲腸外和腸內營養(yǎng)學會（ESPEN）指南仍建議將PN 結合微量元素輸注或將增強免疫的飲食持續(xù)（10～30 mL·h-1）滴注至空腸[19]，這有益于腸功能恢復。南京軍區(qū)總醫(yī)院今年來一直致力于SAP 的腸內營養(yǎng)治療[20-23]研究，提倡對SAS患者盡早行EN，但這一治療模式尚未在臨床得到普及，未能使SAP 患者廣泛受益。有Meta 分析結果顯示，EN 較PN 可明顯降低SAP 患者發(fā)生全身及局部感染并發(fā)癥、MODS、手術干預率、死亡率的風險[24-26]。那么EN 應該被認為是SAP 患者營養(yǎng)支持的治療標準，及時合理的EN 支持是非常有必要的。

2.3 營養(yǎng)路徑的選擇

對SAP 患者的營養(yǎng)治療，營養(yǎng)路徑主要包括PN 及EN 路徑，EN 的遞送途徑臨床應用較多的是鼻胃管及鼻腸管。結合SAP 患者的病理生理機制，EN 路徑首選建議鼻空腸營養(yǎng)管。胰酶分泌時相包括頭相、胃相和腸相，其中腸相占70%～80%，涉及的兩個主要消化道激素分別是促胰液素和縮膽囊素。促胰液素是由胃酸及脂肪分解產物脂肪酸刺激位于十二指腸腸黏膜的S 細胞釋放，縮膽囊素由蛋白質及脂肪的分解產物氨基酸和脂肪酸刺激位于近段小腸腸黏膜的I 細胞釋放。為了避免胰腺刺激，EN 的部位越過刺激胰酶分泌的主要部位即可避免頭、胃、腸三相的胰腺分泌刺激。通過鼻空腸管輸送腸內營養(yǎng)制劑可以盡量減少胰腺刺激，達到胰腺休息的目的，也可避免口服耐受較差的情況，同時，合并有胃輸出端梗阻的患者，將管路放置于梗阻段遠端更符合生理要求。一般空腸營養(yǎng)管放置到屈氏韌帶以下30 cm處，被認為是最小甚至可忽略的刺激，不會加重病情，國內外相關研究也證實了這一觀點[2，27]。然而，Eatock 等[28]將50 例患者隨機分為鼻胃管組及鼻腸管組，治療后兩組間APACHE II 評分（急性生理功能和慢性健康狀況評分Ⅱ）、C 反應蛋白、血流動力學、對鎮(zhèn)痛的需求等方面差異均有統(tǒng)計學意義，認為放置鼻胃管更簡單、便宜，值得在SAP 患者的腸內營養(yǎng)中推廣使用，但該研究臨床樣本量較小，結果質量較低，其安全性及有效性仍然需多中心、大樣本的研究進一步證實。

2.4 EN 制劑的選擇

各種腸內營養(yǎng)物質已經被研究，以確定其對免疫反應、炎癥和疾病結局的影響。腸內配方包括元素配方、半元素配方和標準聚合物配方[29]，其在蛋白質和脂肪含量上有所不同。元素配方含有氨基酸、單糖和非常低的脂肪。半元素配方包含不同鏈長度的多肽、單糖、葡萄糖聚合物、淀粉和中鏈甘油三酯。標準聚合物配方包含完整的蛋白質、復雜的碳水化合物和長鏈甘油三酯。元素和半元素配方在急性胰腺炎的許多試驗中得到了廣泛的應用，因為它們具有比聚合物更好地吸收特性[30]。Petrov 等[31]報道，與半元素配方EN 制劑相比，使用標準聚合物配方并不會顯著增加攝入的風險，包括耐受性、感染并發(fā)癥或死亡等。ESPEN 指南[27]推薦以肽為基礎的配方，即使在可耐受標準配方的情況下。然而，臨床病人會出現(xiàn)對EN 制劑的不耐受癥狀，常見的癥狀如腹痛、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等。如果治療過程中出現(xiàn)上述反應，可根據患者的臨床表現(xiàn)并分析這些癥狀的潛在原因，及時調整EN 配方及輸液速度，從而改善其耐受性。

2.5 最佳EN 干預時間

目前啟動EN 的最佳時機仍有爭議，但炎癥反應與SAP 相關的級聯(lián)反應在72 h 達到高峰，因此被認為是任何治療干預的窗口[32-33]。一項對SAP 患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[34]，患者在入院3 d內開始EN，胰腺和胰腺外感染顯著減少。多數研究將早期EN 定義為出現(xiàn)在24～48 h 內，這些研究表明[35-36]，急性胰腺炎患者在72 h 或更長時間后腸道通透性明顯增加，這說明其發(fā)病機制較為復雜，而較差的結果與一系列因素有關，到那時這些因素已經變得活躍和不可控制。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么在24～48 h 內開始EN 治療可以改善患者的預后，以及為什么晚些時候開始EN 治療可能沒有那么有益?，F(xiàn)行國外營養(yǎng)實踐指南支持在入院后24～48 h 內在SAP 中盡早開始EN[16]，國內相關指南提出盡早實施EN，但尚無給出明確干預時機[2]，有待進一步高質量的研究提供證據。

總之，SAP 是一種以全身性炎癥為特征的膿毒癥樣綜合征，患者均存在著一致的營養(yǎng)不良風險。長期禁食使腸道處于缺乏營養(yǎng)的狀態(tài)，破壞了腸道屏障功能，有利于腸道菌群和炎癥介質的移位，導致敗血癥和器官衰竭?；谧C據的數據和國際治療指南證實了早期EN 在SAP 中的絕對必要性。所以，應盡早評估SAP 患者的嚴重程度后予以營養(yǎng)干預，SAP 患者爭取在入院后24～48 h 內通過放置鼻空腸營養(yǎng)管開始EN 支持，腸內制劑應該首選半元素配方，標準聚合物配方同樣安全有效。