魏燕妮 劉文輝

摘 要：腫瘤細胞惡性增殖，容易浸潤和轉移，易復發(fā)易擴散，嚴重危害人體健康，尋求腫瘤發(fā)病早期有效的靶標迫在眉睫。最新研究發(fā)現(xiàn)，TIPE2蛋白在炎癥、免疫穩(wěn)態(tài)中都發(fā)揮了一定的作用。目前在腫瘤發(fā)生發(fā)展中TIPE2發(fā)揮的生物學功能，期待成為今后癌癥治療新的靶標。

關鍵詞：TIPE2;免疫穩(wěn)態(tài);腫瘤

腫瘤壞死因子-α-誘導蛋白8（TNFAIP8）家族是新近發(fā)現(xiàn)的一組蛋白，又稱TIPE家族。包括4個家族成員：TNFAIP8，TIPE1 （TNFAIP8L1 ）， TIPE2 （ TNFAIP8L2 ） 和 TIPE3（TNFAIP8L3）。雖然結構相似，但是在人體的組織器官中的分布卻不盡相同，由此發(fā)揮的生物學功能也差別很大。 人TIPE2定位于1號染色體 （1q21.2 ～ 1q21.3），鼠 TIPE2基因位于3號染色體（3f1-3f3）。人源和鼠源TIPE2分布存在差異，人源TIPE2除了分布于中樞和外周免疫器官以外，發(fā)現(xiàn)在非免疫細胞比如肝細胞、子宮頸鱗狀上皮等都有廣泛分布，而鼠源TIPE2更多的在免疫系統(tǒng)中分布。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與腫瘤之間的關系非常復雜，腫瘤的發(fā)病機制目前仍然不明確，而炎癥、腫瘤和免疫穩(wěn)態(tài)之間的關系仍未得到具體的解釋。2008年美國賓夕法尼亞大學的研究人員發(fā)表文章指出，TIPE2（Tumor necrosis factor -alpha-in-duced protein 8-like2）蛋白對免疫動態(tài)平衡有重要的調節(jié)作用。免疫穩(wěn)態(tài)是免疫系統(tǒng)特有的一種性質。

一、TIPE2在腫瘤中的表達

TIPE2在不同腫瘤中的表達有差異。大量研究顯示，TIPE2在某些腫瘤中表達下調甚至缺失，如在前列腺癌、乳癌、甲狀腺癌、神經膠質瘤、骨肉瘤、肝癌、胃癌等組織中TIPE2蛋白表達下調。與此同時，TIPE2在腎癌、結腸癌、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤組織中表達升高。大多數(shù)的實驗結果顯示，TIPE2是一種抑癌蛋白，并且與病變的嚴重程度呈負相關。但是也有一些腫瘤進展中顯示，TIPE2通過某些復雜的信號通路和細胞因子相互作用，可以促進癌癥的進展。

二、TIPE2在腫瘤中發(fā)揮的生物學功能

（一）抑制腫瘤細胞增殖

趙倩進行了實驗，組織水平上通過免疫組織化學SP法檢查不同程度胃炎姐織、胃癌組織中TIPE2蛋白表達情況，又以Western Blot及實時定量PCR在蛋白水平和mRNA水平驗證，結果顯示TIPE2在胃部的正常組織高表達，但在胃部慢性炎癥組織和胃癌中表達降低而且與病變的嚴重程度呈負相關，同時研究TIPE2對胃上皮細胞系AGS細胞周期的影響以及細胞增殖能力檢測，結果顯示胃上皮細胞AGS轉染TIPE2表達質粒后，在蛋白質水平上TIPE2表達量明顯升高，同時能夠檢測到細胞克隆形成能力明顯受到抑制。

（二）抑制腫瘤細胞遷移、侵襲

癌細胞惡性增殖，容易侵襲與轉移，晚期病人多器官衰竭，最終危及人體生命。實驗人員發(fā)現(xiàn)在肝癌和胃癌中，人TIPE2 抑制癌細胞的遷移和侵襲。

（三）打破腫瘤免疫耐受

關于惡性腫瘤的發(fā)病機制的研究從未停止，在第十二屆全國免疫學學術大會上鄢德洪[11]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的細胞因子IL-6能夠誘導上調MDSCS細胞內TIPE2的表達。TIPE2 （ TNFAIP8L2 ）既是腫瘤壞死因子a誘導的蛋白8（TNFAIP8或TIPE）家族成員之一，也是一種先天性和獲得性免疫的負調控因子，TIPE2被認為是調節(jié)免疫動態(tài)平衡的重要蛋白質。髓系抑制性細胞MDSC是一群來源于髓系的天然免疫細胞，這群細胞通過分泌多種炎癥介質來抑制大多數(shù)癌癥病人和各類荷瘤小鼠體內各種免疫應答，打破腫瘤免疫耐受。從腫瘤免疫的角度，TIPE2蛋白成為新的研究方向。

（四）促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展

多數(shù)癌癥細胞研究中發(fā)現(xiàn)，TIPE2提供了一個從炎癥到癌癥的靶向Ras信號通路的分子橋，起到抑癌基因作用。但是在研究皮膚鱗狀細胞癌（SCC）的侵襲和轉移中，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關巨噬細胞（TAM）發(fā)揮重要作用。通過與SCC細胞共培養(yǎng)，在TAM中誘導了腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導的蛋白8樣2（TIPE2），高TIPE2 TAM的患者總體5年生存期較差[12]。提示我們TIPE2不僅是一種抑癌因子，在某些癌癥中也有一定的促瘤作用，需要我們繼續(xù)深入研究腫瘤發(fā)病的機制，TIPE2蛋白與趨化因子和生長因子等之間的相互影響。

三、結語

癌癥和炎癥之間的連接是舉世公認的，但目前潛在的分子機制了解甚少。TIPE2作為新發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子-α-誘導蛋白8家族蛋白，提供了一個從炎癥到癌癥的靶向Ras信號通路的分子橋。綜上所述，TIPE2與腫瘤之間的關系重要且復雜，有關TIPE2在各種腫瘤中的表達及其調控機制的研究還很欠缺，TIPE2蛋白為我們將來在腫瘤領域的研究，明確腫瘤的發(fā)病機制，提供了無限可能性。

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作者簡介：魏燕妮（1984-），女，山東濰坊人，學士，濰坊護理職業(yè)學院醫(yī)學技術系，講師，研究方向：免疫學。

*通訊作者：劉文輝（1964-），男，山東煙臺人，碩士，山東中醫(yī)藥高等?？茖W校，教授，研究方向：免疫學。