李雯彬，盧娟娟，王淑蘭，陳芳芳，詹渭鵬，劉文彬，宋學娟，張文杰

(1.西北民族大學附屬醫(yī)院 肝病科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中西醫(yī)結(jié)合肝病臨床醫(yī)學中心，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院 a.消化科；b.普外科，甘肅 蘭州 730000；4.會寧縣人民醫(yī)院 消化科，甘肅 會寧 730700)

胃癌(GC)是全球最常見癌癥之一，也是癌癥相關死亡的第三大常見原因；僅次于肺癌及結(jié)直腸癌癥。2017年，全球有120萬人新發(fā)GC，865萬因GC死亡[1]。多種因素有助于GC的發(fā)展，包括環(huán)境和遺傳因素，如幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染，飲酒，肥胖，高鹽飲食，以及各種遺傳因素。雖然GC發(fā)病率和病死率在最近幾年有所下降，疾病的社會和經(jīng)濟負擔仍然很重[2-3]。著色性干皮病基因G組 (xeroderma pigmentosum group G,XPG)是一種結(jié)構(gòu)特異性內(nèi)切核酸酶，研究發(fā)現(xiàn)，DNA修復途徑基因XPG單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與GC發(fā)生、治療預后有關。最新的Meta分析顯示，XPG rs751402 C>T,rs2296147 T>C和rs873601 G>A等多個位點SNP與GC的遺傳易感性有關[4]。

1 XPG在核酸剪切修復中的作用

1.1XPG在核酸剪切修復中的經(jīng)典通路 XPG是核苷酸切除修復(nuclotide excision repair,NER)通路中的8個關鍵基因之一(XPA至XPG),又稱核苷酸切除修復交叉互補基因5(excision repair cross-complimentation group 5，ERCC5)，位于染色體13q33，由15 個外顯子組成，屬于核苷酸切除修復相關基因，負責1186個氨基酸結(jié)構(gòu)特異性核酸內(nèi)切酶活性，從而在扭曲螺旋的DNA損傷的NER中發(fā)揮關鍵作用[5]。NER是在一系列酶的作用下，將DNA分子中受損傷部分切除，并以正常鏈為模板，合成和連接得到正常序列，使DNA恢復原來的正常結(jié)構(gòu)。經(jīng)典的NER途徑主要包含可識別除去整個基因組中的螺旋形畸變的全基因組NER(global genome NER,GG-NER)和選擇性地從轉(zhuǎn)錄活性基因鏈中去除螺旋扭曲畸變的轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)NER(transcription coupled NER,TC-NER)[6]。兩個途徑采用同一種多亞基轉(zhuǎn)錄因子復合物，包括轉(zhuǎn)錄起始因子IIH(transcription initiation factor IIH，TFIIH)、XPG、XPA、復制蛋白A(replication protein A,RPA)和ERCC1-XPF[6-7]。目前研究發(fā)現(xiàn)TFIIH包括多個轉(zhuǎn)錄因子，包括組裝TFIIH核心復合物的7個亞基[8](p32，p44，p52，p62，XPD，XPB和p8)加上細胞周期蛋白激活激酶亞復合物的3個亞基(MAT1，Cdk7和細胞周期蛋白H(cyclin H))構(gòu)成TFIIH的分子體系結(jié)構(gòu)，TFIIH主要通過招募XPB和XPG進行DNA損傷部位的切開完成NER[9-10]。兩種途徑存在著不同的損傷識別模式，XPG在兩種修復途徑中均起著關鍵的作用[10]。NER主要分為3個步驟，損傷檢測識別，DNA解螺旋，損傷切除[6,11]。關于NER機制的研究認為，GG-NER與TC-NER在損傷識別途徑中有所不同，而DNA解螺旋和切除階段屬于GG-NER與TC-NER子途徑[6]。在GG-NER中，損傷識別階段由XPC/HR23B/Centrin-2蛋白復合體最早識別結(jié)合到損傷的DNA 鏈上，啟動GG-NER[6]。同樣，在TC-NER中，RNA聚合酶Ⅱ(RNA ploymerase PoI Ⅱ RNAPII)識別主動轉(zhuǎn)錄的基因鏈上的受損DNA位點，庫卡因綜合征蛋白A(cockayne syndrome protein A,CSA)及庫卡因綜合征蛋白B(cockayne syndrome protein B,CSB)等因子結(jié)合可能有助于逆轉(zhuǎn)RNAPII活性[8],從而使其余的NER因子能夠進入DNA損傷識別的片段，進而招募TFIIH到DNA損傷位點[6,11-13]。在DNA解螺旋階段，XPC征募TFIIH到紫外線損傷的DNA部位，2個解螺旋酶XPB、XPD打開損傷的DNA片段，XPA、RPA和XPG隨后加入形成一個復雜的穩(wěn)定的開放式結(jié)構(gòu)成為切開前復合體；在損傷切除階段XPA在損傷DNA的5'端結(jié)合，與損傷DNA相反的對側(cè)單鏈DNA(single-stranded DNA,ssDNA)結(jié)合的RPA一起，穩(wěn)定了受損的DNA以進行切割。由RPA激活ERCC1-XPF、XPG 分別內(nèi)切受損的DNA5'端和DNA3'端的24～32個核苷酸片段，去受損的DNA片段后不久，DNA復制機制的聚合酶活性填補了單鏈DNA的缺口，然后新的DNA片段被DNA連接酶Ⅰ或Ⅲα-XRCC1密封，完成GG-NER或TC-NER[6,11,14]。研究發(fā)現(xiàn)，在NER中，XPA釋放TFIIH的抑制性激酶模塊消除對XPD的抑制，并與XPG一起刺激XPD活性。純化的人XPA，XPG，RPA和XPF-ERCC1復合物，在XPA或XPG的存在下，通過XPD解鏈的損傷DNA速度分別快了4～20倍[10]，可見XPG在NER過程中發(fā)揮極為重要的作用。

1.2XPG在NER經(jīng)典修復途徑之外的作用 在NER中XPG不僅在GC-NER和TC-NER中DNA解螺旋階段協(xié)同XPA增強XPD對DNA損傷部位雙鏈的解螺旋作用及損傷切除修復階段對DNA損傷單鏈3'端的切除作用之外，XPG還在堿基修復(base excision repair,BER),體內(nèi)外轉(zhuǎn)錄中重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，XPG具有多種非酶功能，它具有在氧化性DNA損傷堿基切除修復(BER)的早期步驟與NTHL的作用，通過直接作用刺激其他DNA糖基，促進BER[15]。Trego等[15]研究發(fā)現(xiàn)，XPG也與WRN綜合征蛋白(Werner syndrome protein,WRN)共同作用，激活具有核酸外切酶和3'～5'解旋酶活性，參與BER和非同源連接(non-homologous end-joining,NHEJ)等途徑，以確保優(yōu)勢基因的循環(huán)和基因組的穩(wěn)定；該研究還發(fā)現(xiàn)，XPG具有和WRN同樣的DNA單鏈退火活性，這對真核細胞端粒的穩(wěn)定性起著重要作用，WRN相關途徑的缺失與早衰和腫瘤的發(fā)生有關[15-16]。除此之外，XPG還參與了RNA轉(zhuǎn)錄，XPG和XPF分別激活在啟動子和終止子中DNA甲基化維甲酸受體β2基因(retinoic acid receptor beta 2，RARβ2)，誘導DNA斷裂和去甲基化，以促進基因循環(huán)和最佳基因轉(zhuǎn)錄以及染色質(zhì)環(huán)化[17-18]。XPG可能參與細胞分裂的過程，XPG相關的核酸酶被分級用于雙鏈DNA斷裂切除，XPG切開R環(huán)結(jié)構(gòu)并參與RAD52依賴的DNA-RNA雜種的分解[19]，當沉默XPG基因時，在RNA轉(zhuǎn)錄過程中，出現(xiàn)復制阻滯，導致細胞有絲分裂遺傳，細胞周期失控[11]。

由此可見，XPG在維持基因穩(wěn)定，細胞分化過程中起到至關重要的作用。內(nèi)源性DNA損傷是癌癥基因組不穩(wěn)定的來源[20]，當XPG發(fā)生SNP時，導致NER途徑異常，轉(zhuǎn)錄停滯，DNA甲基化等問題在細胞分化過程中出現(xiàn)，導致基因組不穩(wěn)定，染色體異常,最終影響細胞功能障礙或分化異常，引起早衰或腫瘤，見圖1。

2 XPG與GC易感性

2.1XPG多個SNP位點與GC有關 GC作為一種復雜的疾病，其發(fā)生發(fā)展受到遺傳和環(huán)境因素的強烈影響。目前研究發(fā)現(xiàn)，XPGSNP與GC發(fā)生有關。XPGSNP在GC發(fā)生中的作用，大多都集中在SNPrs17655C>G、rs751402C>T、rs873601G>A、rs1047768T>C、rs2094258A>G、rs2296147T>C位點上，而這些常見的位點認為與GC的遺傳易感性有相關性，但部分學者對此結(jié)論尚有爭議[5,21-23]。

2.1.1XPG rs17655 XPG rs17655多態(tài)性導致ERCC5蛋白中第1 104位密碼子被組氨酸天冬氨酸替代，可能導致蛋白功能改變，從而可能影響DNA修復能力，基因組完整性和癌癥易感性[5]。一項涉及5.7萬人關于XPG rs17655C>G位點突變與癌癥相關性的Meta分析指出，XPG rs17655C>G位點突變與總體癌癥易感性增加有關，尤其是GC和結(jié)腸直腸癌的風險；分層分析顯示，XPG rs17655 G>C在純合子，雜合子，隱性，顯性，加性，等位基因模式下，均與GC風險增加相關[5]。但關于我國人群XPG rs17655多態(tài)性與GC的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，XPG rs17655G>C位點多態(tài)性與總體人群的GC易感性無關；但在進行地域亞組分層后，發(fā)現(xiàn)北方人群在加性模式下rs17655 G>C位點多態(tài)性與GC易感性有關(GGVSCC：OR=1.902，95%CI=1.196-3.026)，這可能與研究納入的樣本量較少有關[24]。

2.1.2XPG rs751402 rs751402C>T多態(tài)性位點位于XPG的近端啟動子區(qū)域中的E2F1/ YY1結(jié)合響應位點，這種變異可能通過破壞DNA結(jié)合基序和改變轉(zhuǎn)錄因子的親和力而降低XPG的DNA修復能力[25]。Huang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，rs751402 C>T與總體癌癥風險顯著相關，相對與CC基因型，TT基因型與癌癥相關風險增加18%；在GC易感性中，各種基因模式均與GC易感性有關。同樣，Han及王倩等[21,24]一項關于XPG與腫瘤易感性的Meta分析發(fā)現(xiàn)證明了同樣的結(jié)果，XPG rs751402C>T位點在顯性、加性及隱性模式下總體人群的GC易感性增加。

(1) GG/TC-NER主要分為3個步驟,損傷檢測識別,DNA解螺旋,損傷切除。在GG-NER中,XPC/HR23B/Centrin-2蛋白復合體啟動GG-NER,在TC-NER中,CSA、CSB等因子有助于逆轉(zhuǎn)RNAP11活性,識別的受損DNA位點,招募TFIIH到DNA損傷位點。在DNA解螺旋階段,XPC征募TFIIH到DNA部位,XPB,XPD打開損傷DNA片段,XPA,RPA和XPG形成切開前復合體;在損傷切除階段XPA在損傷DNA的5'端結(jié)合,與ssDNA結(jié)合的RPA一起,穩(wěn)定受損的DNA,由RPA激活ERCCI-XPF,XPG分別內(nèi)切受損的DNA核苷酸片段,DNA復制機制的聚合酶活性填補了單鏈DNA的缺口,然后新的DNA片段被DNA連接酶1或Ⅲα-XRCC1密封,完成GG-NER或TC-NER。

(2) XPG在NER經(jīng)典修復途徑之外的作用;Ⅰ.XPG與NTHL的作用,通過直接作用刺激其他DNA糖基,促進BER。Ⅱ.XPG與WRN共同作用,激活具有核酸外切酶和3'～5'解旋酶活性,參與BER和NHEJ等途徑,以確保優(yōu)勢基因的循環(huán)和基因組的穩(wěn)定;XPG具有和WRN同樣的DNA單鏈退火活性,這對真核細胞端粒的穩(wěn)定性起著重要作用。Ⅲ.XPG和XPF分別激活在啟動子和終止子中DNARARβ2,誘導DNA斷裂和去甲基化,以促進基因循環(huán)和最佳基因轉(zhuǎn)錄以及染色質(zhì)環(huán)化參與了RNA轉(zhuǎn)錄。Ⅳ.XPG切開R環(huán)結(jié)構(gòu)并參與RAD52依賴的DNA-RNA雜種的分解可能參與細胞分裂的過程,當沉默XPG基因時,在RNA轉(zhuǎn)錄過程中,出現(xiàn)復制阻滯,導致細胞有絲分裂遺傳,細胞周期失控。

(3)當XPG發(fā)生SNP時,導致NER途徑異常,轉(zhuǎn)錄停滯,DNA甲基化等問題在細胞分化過程中出現(xiàn),導致基因組不穩(wěn)定,染色體異常,最終影響細胞功能障礙或分化異常,引起早衰或腫瘤。

圖1 XPG作用機制

2.1.3XPG rs873601 G>A rs873601G>A多態(tài)性位于XPG基因的miRNA結(jié)合位點，它可能通過調(diào)節(jié)miRNA-mRNA相互作用來改變XPG的表達，這可能在致癌作用中發(fā)揮作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)，rs873601 G>A與總體癌癥風險顯著相關，與具有GG基因型的個體相比，AA基因型的GC的風險高1.18倍[21]。He等[26]通過涉及2321例對照分析發(fā)現(xiàn)，XPG rs87360AA變異基因型與胃腺癌的顯著較高風險相關，XPG rs873601AA等位基因突變會以隱性方式導致GC組織和相鄰正常細胞系中XPGmRNA表達降低，這些發(fā)現(xiàn)提供了對rs873601的AA基因型可能增加GC風險的分子機制的理論基礎。

2.1.4XPG rs2094258C>T 研究發(fā)現(xiàn)，rs2094258 C>T多態(tài)性位于XPG基因5'區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，位于XPG基因內(nèi)含子區(qū)域的rs2094258 參與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)DNA修復的啟動，以調(diào)節(jié)XPG基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯[21,26-27]。Yang等[28]發(fā)現(xiàn)rs2094258C>T多態(tài)性與GC風險增加有關；同時，具有rs2094258 TT基因型Hp感染患者的GC風險更高(OR=2.13，95%CI=1.22-3.35，P=0.030)。

2.1.5XPG rs2296147 XPG rs2296147位于XPG基因的5'非翻譯區(qū)，目前認為該位點突變可能影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的活性(TFBS)[29]，也有研究認為該位點與P53轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點[30]，但目前關于該位點SNP的具體功能目前還無相關研究[31]。Namazi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，XPG rs2296147 T>C多態(tài)性與GC的易感性有關(C vs TOR=1.268，95%CI=1.049-1.532，P=0.014)。在另外一項薈萃分析研究中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，在亞洲人群中觀察到rs2296147基因多態(tài)性與GC風險之間存在顯著關聯(lián)(CT vs TTOR=0.93，95%CI=0.87-0.99，P=0.036)。最常見的GT單倍型(rs751402-rs2296147)與GC的發(fā)生起負相關作用(OR=0.73，95%CI=0.58-0.91，P=0.005)，特別是對于彌散型GC(OR=0.68，95%CI=0.52-0.90，P=0.006)[32]。此外，關于中國人群研究發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，rs2296147CC基因型與中國人群GC風險降低相關(OR=0.52，95%CI=0.27-0.97)[33]。但也有結(jié)果表明rs2296147多態(tài)性與任何癌癥類型之間均未發(fā)現(xiàn)相關性[22]，這些差異可能是由于地區(qū)差異，樣本量小或臨床特征的異質(zhì)性所致。

2.1.6XPG rs1047768 T>C XPG rs1047768T>C是位于XPG基因外顯子2上His46His的同義非剪接點突變，其與癌癥的關系可能通過與其他幾個非同義多態(tài)性的連鎖或其對酶的特異性影響來闡明，從而促進底物特異性的轉(zhuǎn)化，增強腫瘤易感性。目前對XPG rs1047768位點多態(tài)性與GC腫瘤易感性關系主要為小樣本研究，Hussain等[33]研究發(fā)現(xiàn)，XPG rs1047768C等位基因是GC的保護性因素；但關于XPGSNP與GC易感性的薈萃分析并沒得出相同的的結(jié)論[21]，研究發(fā)現(xiàn)XPG rs1047768與GC無相關性，進行分層分析后也沒有發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)論，但XPG rs1047768與癌癥相關性分析發(fā)現(xiàn)，XPG rs1047768與乳腺癌、肺癌的發(fā)生有相關性[34]。

2.1.7XPG rs2227869 XPG rs2227869G>C是位于XPG基因外顯子2上為突變位點，非同義SNP rs2227869的GC基因型攜帶者(OR=0.30;95%CI=0.13-0.67)和rs2227869(OR=0.45；95%CI=0.20-1.04)的CCG單倍型攜帶者與降低的GC風險相關[33]，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相對G等位基因突變，XPG rs2227869 C等位基因整體人群的癌癥相關風險降低，但在關于GC的分析中未發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果[21]。

2.3XPG對GC的影響

2.3.1不良的生活習慣增加了XPGSNP對GC的易感性 XPG rs751402和rs2296147多態(tài)性可能會改變發(fā)生GC的風險，尤其是彌漫性亞型GC中[32]，Hp感染，吸煙和飲酒會增加對GC風險的遺傳效應[35]。Yang等[28]指出，Hp改變了XPGSNP與GC風險之間的關聯(lián),他們發(fā)現(xiàn)rs2094258多態(tài)性的TT基因型攜帶者與Hp陽性組的GC風險增加有關，研究表明CC基因型與野生型TT基因型相比，GC風險增加了2.17倍；在隱性效應模型中，CC基因型與GC相關風險增加2.26倍[26,32]。Chen等[36]發(fā)現(xiàn)，XPG rs873601G>A多態(tài)性與GC易感性顯著相關(AAVSGG/AG:OR=1.31,95%CI=1.03-1.66,P=0.027)；在分層分析中，rs873601AA基因型與GC風險的關系在年齡較大的組(>59歲)以及非賁門癌患者中被觀察到。進一步的綜合分析表明，男性、吸煙者或飲酒者，超過一種風險基因型的人患GC的風險顯著增加。

2.3.2不同基因位點的SNPs-SNPs使GC易感性增加 Chen等[36]涉及692例GC及774例健康對照的XPGSNP(rs2094258 C>T,rs751402 C>T,rs2296147 T>C,rs1047768 T>C,rs873601 G>A)與GC的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，XPGSNP具有兩種風險基因型的個體GC風險顯著增加(OR=1.52,95%CI=1.13，2.06)。同樣，Hua等[37]關于中國南方人群XPG與GC風險的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶3～4種風險基因型的個體患GC的風險顯著增加，尤其是對于男性和58歲以上的人群。多個基因SNPs-SNPs相互作用不僅在XPGSNP基因組內(nèi)的突變，還與其他基因的的SNP有關。Sang等[38]關于DNA修復基因ERCC5 SNP(rs2094258和rs873601)與代謝基因GSTP1 rs1695之間關于GC不同階段相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，兩種成對組合(ERCC5 rs2094258和rs873601與GSTP1 rs1695)SNP與萎縮性胃炎的發(fā)生有關，并且ERCC5rs2094258-GSTP1rs1695SNP對表現(xiàn)出拮抗作用(OR=0.51)，而ERCC5 rs873601-GSTP1 rs1695表現(xiàn)出協(xié)同作用(OR=1.79)。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)(ERCC5 rs873601-GSTP1 rs1695)的累積效應與萎縮性胃炎風險增加相關(P=0.043)。由此可見，XPGSNP對GC的發(fā)生的影響是多維的，不僅僅局限于單個基因型的突變影響，而且與環(huán)境，不良生活習慣，多個XPG基因的突變的相互作用以及其他基因的突變相互作用有關，這種影響不止在已經(jīng)發(fā)生GC的患者中，對于萎縮性胃炎的患者，應規(guī)律定期行電子食管胃鏡檢查，進行一級預防。

3 XPG與GC的治療及預后

3.1XPG rs2094258-SNPs與GC患者的預后有關 Wang等[3]關于XPG 5個功能性單核苷酸多態(tài)性(rs2094258，rs751402，rs2296147，rs1047768和rs873601)與GC風險和生存關系的研究發(fā)現(xiàn)，XPG rs2094258基因多態(tài)性與GC患者的總生存率相關；rs2094258 CT+CC基因型的GC患者的生存率較TT基因型的患者差，而CC基因型的患者與TT+CT基因型的患者相比，預后不良，研究表明，XPG rs2094258的C等位基因數(shù)目的增加與GC病例的長期生存有關。同樣，Liu等[39]在XPG rs2094258 A / G關于中國人GC患者生存狀況的研究中發(fā)現(xiàn)，ERCC5 rs2094258 AG、(AA+AG)基因型GC患者生存期更長，特別在年齡>60歲，Borrmann Ⅲ～Ⅳ期,TNM Ⅲ～Ⅳ期,淋巴轉(zhuǎn)移和擴散型GC患者中(AA+AG)基因型GC患者生存時間更長。因此XPG rs2094258 SNP可以作為中晚期GC患者的預測因子，更好的指導臨床決策。

3.2XPGSNP可能影響以鉑類化療藥物為基礎的GC化療效果 近年來，一些關于XPG基因多態(tài)性可能會影響到鉑類化療藥物的耐藥性。有研究發(fā)現(xiàn)XPGc.T242C基因多態(tài)性可能影響DNA-鉑藥物加合物修復系統(tǒng)，從而導致DNA-鉑藥物加合物修復系統(tǒng)修復酶的多態(tài)性，進而影響到細胞對鉑類藥物的耐藥能力[40]。也有人認為，ERCC5-76A等位基因和+ 25等位基因可能會增加與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合親和力和基因轉(zhuǎn)錄活性，從而增加ERCC5在相關基因型中的表達水平，導致鉑類化學療法的臨床結(jié)果較差[40-41]。通過XPGSNP與鉑類化療藥物治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ERCC5 rs1047768多態(tài)性C等位基因可能促進對鉑類化療藥物的敏感性，特別是中國人群[42-43]。Song等[44]關于NER基因SNP與鉑類藥物為基礎治療肺癌的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，XPG rs2296147的SNP與鉑類化療藥物為基礎的化療方案的敏感性有關；此外，研究還發(fā)現(xiàn)，年齡>58歲的GC患者，XPG rs4150339、rs2296147、rs4150360位點的SNP與以鉑類化療藥物為基礎的化療方案治療肺癌的胃腸道毒性反應顯著相關。這說明，XPGSNP相關突變會影響到晚期GC的生存。

3.3GC患者化療應答不佳可能是XPG基因功能下調(diào)導致的細胞耐藥 目前研究認為，核苷酸切除修復基因XPG的下調(diào)是人類和鼠類癌細胞耐藥的新機制。一項關于新霉素臨床評估研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素衍生物需要完整的NER系統(tǒng)來發(fā)揮其活性，才能通過不同于經(jīng)典蒽環(huán)類藥物的作用機制起作用。在該研究中，通過對新霉素產(chǎn)生抗性的細胞分析了耐藥機制，發(fā)現(xiàn)對新霉素耐藥可能與XPG基因甲基化依賴性沉默有關，當XPG基因轉(zhuǎn)移恢復NER活性或用去甲基化劑處理XPG基因可恢復對新霉素的敏感性。此外，XPG功能下調(diào)與功能性TFIIH有關，研究發(fā)現(xiàn)相當一部分卵巢腫瘤表現(xiàn)出XPG啟動子的甲基化核苷酸切除修復核酸內(nèi)切酶XPG招募至紫外線引起的DNA損傷的部位取決于功能性TFIIH，XPG中與XP/CS表型相關的突變會影響TFIIH的組裝狀態(tài)導致功能性TFIIH受損進而影響到XPG招募，使細胞對新霉素的敏感性降低產(chǎn)生耐藥[45]。

4 小結(jié)及展望

XPG不僅作為NER中重要的參與者，參與了GG-NER及TC-NER,維持了DNA轉(zhuǎn)錄復制過程中基因組的穩(wěn)定，而且在BER、NHEJ、真核細胞端粒的穩(wěn)定性、DNA去甲基化與染色質(zhì)環(huán)化、RNA轉(zhuǎn)錄等過程中發(fā)揮重要作用，參與了整個細胞的發(fā)展。不良行為習慣，多個不同位點的SNP與XPGSNP共同作用參與了GC的發(fā)生。XPGSNP多個位點不僅與GC的發(fā)生有關，而且影響到GC的治療及預后。這提示我們可以在高危人群中篩查相關突變，并對其進行個體化的GC預防及治療，比如XPG rs17655C>G、rs751402 C>T、rs873601G>A、rs2094258A>G突變位點的人群中，加強對該人群常規(guī)進行電子食管胃鏡檢查明確GC的風險，加強對該人群的健康宣教，鼓勵戒煙戒酒，根除Hp,降低GC的發(fā)生風險；在治療方面，XPG rs4150339、rs2296147、rs4150360位點的鉑類化療藥物為基礎的化療方案胃腸毒性反應相關，在選擇化療方案時可避免選擇以鉑類化療藥物為基礎的化療方案，減輕患者的化療不良反應，減少患者的痛苦。

雖然關于XPGSNP與GC的相關性研究很多，但大部分研究集中在XPG一種基因的多個SNP位點，GC的發(fā)生往往是多種因素導致的，并不局限于單純的XPG基因突變。但目前關于XPG與其他NER基因、代謝基因等單核苷酸基因多態(tài)性與GC易感性的研究較少，缺少大規(guī)模的病例對照和回顧性研究來證實在多基因SNPs及SNPs-SNPs與GC相關性研究。在GC的治療及預防上，隨著基因檢測手段的常規(guī)化，越來越多診療手段應用于臨床，期待更大規(guī)模的XPG與GC的相關性研究，如在XPGSNP與GC遺傳易感性顯著相關的患者中，如何更好的進行一級預防；在GC患者中，如何更好選擇治療方案，這將是我們急需解決的問題。