劉瑩，張金，2，侯艷艷，楊秀芳，2

(1.陜西科技大學 化學與化工學院，陜西 西安 710021；2.陜西科技大學 陜西省輕化工助劑重點實驗室，陜西 西安 710021)

喹唑啉是一種在自然界中分布廣泛的含氮雜環(huán)化合物[1-2]，在其結(jié)構(gòu)單元的2、4、5、6、7、8位可以進行不同基團的取代，使其結(jié)構(gòu)多樣，從而擁有多樣的生物活性，例如抗腫瘤[3]、降壓[4]、抗結(jié)核[5]、抗瘧疾[6]、抗炎[7]、鎮(zhèn)痛[8]、抗菌[9]等活性?；谝陨咸匦裕鹆藦V大研究者的關(guān)注。

目前，關(guān)于合成二氫喹唑啉類化合物的方法有很多報道[10-12]，但仍存有一些缺陷，如反應原料不易制取、反應步驟多、氧化劑成本高等。

本文提出了以N-苯基甘氨酸乙酯為反應原料，DMSO為溶劑，納米氧化銅為催化劑一鍋法合成二氫喹唑啉類化合物，并對該方法的合成工藝進行初步探究。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

溴乙酸乙酯(99%)、對甲基苯胺(99%)、對氟苯胺(99%)、對溴苯胺(99%)、對氯苯胺(99%)、納米氧化銅(CuO，粒徑 40 nm，98%)均為化學純；柱層析用硅膠(200～300目)，購于青島海洋化工干燥劑廠。

RE-2000B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；Bruker AVANCE III 400 MHz 核磁共振儀；Bruker Impact HD Q-TOF 高分辨質(zhì)譜儀。

1.2 二氫喹唑啉的合成

取0.5 mmolN-苯基甘氨酸乙酯、1.0 mmol 納米CuO、3 mL DMSO依次加入反應管中，在90 ℃下攪拌反應，反應過程中使用薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應進程，反應結(jié)束后將反應原液用飽和氯化鈉和乙酸乙酯萃取，合并有機相，使用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓下除去溶劑，采用石油醚/乙酸乙酯(V/V4∶1)混合溶劑進行柱層析分離，得到產(chǎn)物后通過重結(jié)晶純化產(chǎn)物，并通過NMR、MS等對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行表征。

1.2.1 6-甲基-3-(4-甲苯基)-2，4-二乙氧羰基喹唑啉(2a) 黃色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.33(d，J=7.33 Hz，1H)，7.14(d，J=7.14 Hz，3H)，7.03～6.98(m，3H)，5.32(s，1H)，4.29～4.11(m，4H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，1.23(t，J=6.8 Hz，3H)，1.06(t，J=6.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ170.0，162.5，146.6，141.1，137.3，136.3，133.7，130.3，129.9(2C)，126.8，125.8，123.0(2C)，120.3，63.5，62.1，62.0，21.2，20.9，14.1，13.6；HRMS：C22H24N2O4[M+H]+：理論值381.180 9，實測值381.180 2。

1.2.2 3-(4-氯苯基)-2，4-二乙氧羰基-6-氯喹唑啉(2b) 黃色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.40～7.27(m，4H)，7.22(d，J=2.1 Hz，1H)，7.11～6.97(m，2H)，5.27(s，1H)，4.34～4.07(m，4H)，1.26(t，J=7.1 Hz，3H)，1.09(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.0，161.9，146.7，141.8，138.4，132.7，132.4，129.9，129.7(2C)，127.4，126.5，124.4(2C)，121.8，62.9，62.5，14.1，13.7；HRMS：C20H18Cl2N2O4[M+H]+：理論值421.071 6，實測值421.071 4。

1.2.3 3-(4-溴苯基)-2，4-二乙氧羰基-6-溴喹唑啉(2c) 黃色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.52～7.43(m，3H)，7.38(d，J=2.1 Hz，1H)，7.30(d，J=8.4 Hz，1H)，7.07～6.87(m，2H)，5.28(s，1H)，4.54～3.69(m，4H)，1.24(t，J=7.1 Hz，3H)，1.10(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.0，161.9，146.7，142.3，138.8，132.9，132.6(2C)，129.5，127.7，124.7(2C)，122.1，120.6，120.2，62.7，62.6(2C)，14.1，13.7；HRMS：C20H18Br2N2O4[M+H]+：理論值508.976 0，實測值508.975 8。

1.2.4 3-(4-氟苯基)-2，4-二乙氧羰基-6-氟喹唑啉(2d) 白色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.40(dd，J=8.7，5.3 Hz，1H)，7.18～7.00(m，5H)，6.95(dd，J=8.3，2.8 Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.50～3.76(m，4H)，1.24(t，J=7.1 Hz，3H)，1.06(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.3，162.2，161.6(d，JCF=247.7 Hz)，161.2(d，JCF=247.6 Hz)；139.6(d，JCF=3.0 Hz)，136.3(d，JCF=2.9 Hz)，127.9(d，JCF=8.4 Hz)，125.7(d，JCF=8.5 Hz，2C)，121.7(d，JCF=8.5 Hz)，116.8(d，JCF=22.5 Hz)，116.5(d，JCF=22.9 Hz，2C)，116.4，113.5(d，JCF=24.2 Hz)，63.5(d，JCF=1.3 Hz)，62.6，62.5，14.2，13.8；HRMS：C20H18F2N2O4[M+H]+理論值389.130 7，實測值 389.130 5。

2 結(jié)果與討論

以二氫喹唑啉化合物的合成為研究對象，對參與反應的催化劑、催化劑循環(huán)使用次數(shù)、溶劑、反應溫度以及反應時間等因素進行優(yōu)化。

2.1 催化劑對產(chǎn)率的影響

以N-苯基甘氨酸乙酯作為標準底物，以DMSO作為溶劑，在90 ℃下考察了不同催化劑的催化效果，結(jié)果見圖1。

圖1 催化劑對環(huán)化反應產(chǎn)率的影響

由圖1可知，雖然5種催化劑均可以催化環(huán)化反應，但是納米CuO作為催化劑時的催化效果要優(yōu)于其他幾種催化劑。

2.2 溶劑對產(chǎn)率的影響

以納米CuO作為催化劑，在90 ℃下，對比了5種不同溶劑的反應效果，結(jié)果見表1。

表1 溶劑對環(huán)化反應產(chǎn)率的影響

注：投料量為N-苯基甘氨酸乙酯0.5 mmol，納米氧化銅1.0 mmol，DMSO 3 mL，90 ℃條件下反應12 h。

由表1可知，溶劑對于反應的影響較大。與甲苯等溶劑相比較，DMSO作為溶劑時產(chǎn)率最高，且遠高于其他溶劑。

2.3 反應時間對產(chǎn)率的影響

以納米CuO、DMSO作為反應體系，反應溫度為90 ℃，對比了不同反應時間下的產(chǎn)率，結(jié)果見圖2。

圖2 反應時間對環(huán)化反應產(chǎn)率的影響

由圖2可知，隨著反應時間的增加，該體系的收率也隨之增加。當反應時間為12 h時，產(chǎn)率最高，為85%。隨著反應時間的繼續(xù)增加，該體系的產(chǎn)率基本保持不變。

2.4 反應溫度對反應產(chǎn)率的影響

確定了最佳效果的催化劑、溶劑以及反應時間后，對反應溫度進行了考察，結(jié)果見圖3。

圖3 反應溫度對環(huán)化反應產(chǎn)率的影響

由圖3可知，隨著溫度的增加，產(chǎn)率是先增加后降低，當溫度為90 ℃時產(chǎn)率最佳，為85%。

2.5 催化劑重復使用次數(shù)對反應產(chǎn)率的影響

將反應液過濾，將乙醇清洗后得到的納米催化劑烘干，以N-苯基甘氨酸乙酯為反應底物，考察催化劑循環(huán)使用對反應的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 催化劑重復使用次數(shù)對環(huán)化反應產(chǎn)率的影響

由圖4可知，重復使用5次之后發(fā)現(xiàn)2a的產(chǎn)率由85%下降至70%。結(jié)果表明，納米催化劑的反應活性隨著重復使用次數(shù)的增加并沒有明顯的下降。

2.6 底物適用性應用研究

目前確定了最優(yōu)的反應條件，即在1.0 mmol納米CuO、溶劑為DMSO、溫度為90 ℃攪拌12 h下考察目標產(chǎn)物對不同取代基的普適性。當取代基為4-Me時，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率達到了85%；同樣對于鹵素取代基如4-Cl、4-Br、4-F等兼容性也比較好，產(chǎn)率達到65%～71%。相比較來說，供電子基取代的N-苯基甘氨酸乙酯的反應活性要略高于吸電子基取代底物，這表明苯環(huán)上連有供電子基時更有利于反應的進行。

3 結(jié)論

本文以納米氧化銅為催化劑，DMSO作為溶劑在90 ℃下攪拌12 h，以中等到優(yōu)良的產(chǎn)率合成了二氫喹唑啉，且該體系對于取代基的普適性較好。該方法操作簡單，成本低，且催化劑具有低毒、可回收循環(huán)使用、效率高等優(yōu)點。