艾璐璐，陳小東，張炳俊，門雪嬌，馬曉萌，朱燦勝，陸正齊

隨著老齡化的加劇，癡呆的發(fā)生率已躍居國(guó)人主要死因的第五位。在癡呆的病因中，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）及血管性認(rèn)知功能障礙居于前列。腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙占所有血管性認(rèn)知功能障礙的36%～67%[1-2]。而動(dòng)脈硬化性小血管?。╝rteriosclerotic cerebral small vertical disease，aCSVD）占腦小血管病的80%以上，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也極大地加重了家庭和社會(huì)的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，國(guó)內(nèi)外較少關(guān)于aCSVD與AD的認(rèn)知功能障礙和人口學(xué)特征的比較研究。本文旨在通過(guò)分析aCSVD與AD在認(rèn)知領(lǐng)域損害的特征，為其鑒別診斷提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 回顧性納入2017年9月-2019年5月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為aCSVD及AD的連續(xù)住院患者。

aCSVD入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦小血管病影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)頭顱MRI檢查具有兩種或以上典型的腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn)，具體表現(xiàn)為：腦白質(zhì)高信號(hào)（大腦深部或側(cè)腦室旁斑片狀腦白質(zhì)病變，T1WI上呈等或低信號(hào)，T2WI、FLAIR上呈高信號(hào)），腔隙性梗死（大腦半球或腦干部位直徑3～15 mm的病灶，T1WI上呈低信號(hào)，T2WI、FLAIR上呈高信號(hào)），腦微出血（基底節(jié)或腦干部位在SWI上呈直徑2～10 mm的圓形或卵圓形均勻低信號(hào)病灶），且無(wú)關(guān)鍵部位（如丘腦、海馬等）的腔隙性梗死灶；②無(wú)明顯顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄或閉塞；③存在輕中度認(rèn)知障礙（10分≤MMSE＜27分，10分≤MoCA＜26分），且認(rèn)知功能障礙符合血管性認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；④年齡≥65歲。

AD入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)及語(yǔ)言障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，納入“很可能”散發(fā)性AD組患者，同時(shí)經(jīng)頭顱MRI檢查不具有典型的腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn)；②Hachinski缺血指數(shù)量表≤4分；③存在輕中度認(rèn)知障礙（10分≤MMSE＜27分，10分≤MoCA＜26分）；④年齡≥65歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在引起認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中-重度顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞、腦炎、顱腦外傷、癲癇等；②長(zhǎng)期服用引起認(rèn)知功能障礙的藥物，如抗精神病類藥物；③存在其他類型的癡呆，如家族性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病及多系統(tǒng)萎縮性癡呆等；④存在引起認(rèn)知障礙的系統(tǒng)性疾病，如甲狀腺功能異常、梅毒、艾滋病、中毒及嚴(yán)重的心肺疾病等；⑤由于其他原因而不能配合相關(guān)檢查。

1．2 研究方法

1．2．1 一般資料收集 收集兩組患者年齡、BMI、性別、受教育程度、既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病）。

1．2．2 認(rèn)知功能的評(píng)估 采用MMSE及MoCA量表對(duì)受試者進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)估。MMSE量表由定向力（10分）、注意力與計(jì)算力（5分）、即刻回憶（3分）、延遲回憶（3分）、語(yǔ)言能力（9分）5個(gè)認(rèn)知域組成。本研究采用北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的癡呆標(biāo)準(zhǔn)[6]：文盲（未受過(guò)教育）≤17分，小學(xué)（受教育年限≤6年）≤20分，初中及以上（受教育年限＞6年）≤26分。認(rèn)知功能損害嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度為MMSE 21～26分，中度為MMSE 10～20分，重度為MMSE＜10分。MoCA量表由視空間與執(zhí)行功能（5分）、命名（3分）、注意力與計(jì)算力（6分）、語(yǔ)言能力（3分）、抽象能力（2分）、延遲回憶（5分）、定向力（6分）7個(gè)認(rèn)知域組成。MoCA總分≤26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能損害，嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度為MoCA 18～26分，中度為MoCA 10～17分，重度為MoCA評(píng)分＜10分，受教育年限≤12年者總分加1分，校正受教育年限的偏倚[7]。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)量資料，符合正態(tài)分布用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（K-W檢驗(yàn)）。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0．05，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組一般資料比較 aCSVD組共納入106例，AD組88例。兩組相比，aCSVD組年齡較低、BMI較高、高血壓患者比例較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組性別、糖尿病史、高血脂史、冠心病史、受教育程度，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2．2 兩組MMSE量表各子項(xiàng)評(píng)分比較 兩組相比，aCSVD組的注意力與計(jì)算力評(píng)分低于AD組，AD組的定向力、延遲回憶評(píng)分低于aCSVD組；在語(yǔ)言能力的子項(xiàng)比較中，aCSVD組的執(zhí)行評(píng)分低于AD組，AD組的復(fù)述、理解及書寫評(píng)分低于aCSVD組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2．3 兩組MoCA量表各子項(xiàng)評(píng)分比較 兩組相比，aCSVD組的視空間與執(zhí)行功能、數(shù)字遞減評(píng)分低于AD組，AD組的命名、數(shù)字重復(fù)、語(yǔ)言能力、抽象能力、延遲回憶、定向力評(píng)分低于aCSVD組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

3 討論

年齡是公認(rèn)的aCSVD與AD的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，顱內(nèi)小血管發(fā)生硬化，管壁增厚，管腔狹窄，造成腦組織低灌注，同時(shí)大腦對(duì)血流的調(diào)節(jié)能力下降，進(jìn)一步加重腦組織缺血缺氧。本研究中，aCSVD組患者的發(fā)病年齡低于AD組，考慮為aCSVD患者多伴有高血壓等血管性危險(xiǎn)因素，其病理過(guò)程或可在危險(xiǎn)因素相互作用下加快所致。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組MMSE量表各子項(xiàng)分值的差異性比較（單位：分）

表3 兩組MoCA量表各子項(xiàng)分值的差異性比較（單位：分）

眾所周知，高血壓是aCSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期高血壓致小動(dòng)脈硬化、血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞丟失，導(dǎo)致玻璃樣變、纖維素樣壞死，引起血流動(dòng)力學(xué)改變。同時(shí)，長(zhǎng)期高血壓致血管通透性增大、炎癥因子活化、血腦屏障破壞、蛋白外滲，導(dǎo)致腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死及微出血，引起認(rèn)知功能障礙[8-9]。關(guān)于高血壓與AD的關(guān)系，Kalaria[10]認(rèn)為，高血壓促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展，高血壓可致大腦灌注異常、血管重構(gòu)，引起腦組織缺血缺氧進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知損害，但Axelsson等[11]認(rèn)為，老年期低血壓所致低灌注或與AD的發(fā)生有關(guān)。本研究中，高血壓與aCSVD關(guān)系更為密切，考慮高血壓在小血管病變中作用更為顯著，在AD中的作用仍需進(jìn)一步研究。

BMI與癡呆的關(guān)系既往研究不一，Kivipelto等[12]認(rèn)為肥胖可導(dǎo)致癡呆，肥胖患者多伴有多種血管性危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期作用下可致血管損傷而引起認(rèn)知功能障礙，但也有研究認(rèn)為BMI的下降是癡呆的結(jié)果，而非原因，二者之間因果關(guān)系尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。本研究中，aCSVD組患者的BMI高于AD組，表明代謝異常或與aCSVD認(rèn)知損傷關(guān)系更為密切。本研究中，血糖、血脂及冠心病在aCSVD與AD患者之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入樣本量較少有關(guān)。

aCSVD與AD認(rèn)知受損域不同，與其不同發(fā)病機(jī)制有關(guān)，aCSVD通過(guò)額葉-皮質(zhì)下纖維環(huán)路及長(zhǎng)聯(lián)絡(luò)纖維的受損而引起認(rèn)知障礙[4]，通過(guò)腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性梗死及微出血等表現(xiàn)，損傷皮質(zhì)下神經(jīng)纖維及纖維環(huán)路的完整性而損傷認(rèn)知功能，認(rèn)知受損域的差異又與病變的部位及數(shù)量相關(guān)，呈典型的“皮質(zhì)下”認(rèn)知功能障礙，以注意力及執(zhí)行功能障礙為主，而記憶及語(yǔ)言功能受損相對(duì)較輕[4，13]。AD的認(rèn)知障礙源于大腦皮層的萎縮，神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，通過(guò)累積效應(yīng)而損傷認(rèn)知功能，初期以情景記憶損害為主，后逐漸出現(xiàn)定向力及語(yǔ)言等多認(rèn)知域的受損[14-15]。但越來(lái)越多的研究表明，二者在發(fā)病機(jī)制中或存在共同之處，Banerjee等[16-17]發(fā)現(xiàn)，AD典型的β-淀粉樣蛋白沉積也常出現(xiàn)于aCSVD的微出血及血管周圍間隙中，且與腦白質(zhì)高信號(hào)相互作用[18-19]。aCSVD典型的影像表現(xiàn)也常出現(xiàn)于AD的影像學(xué)上，腔隙性梗死、微出血與AD的發(fā)生及認(rèn)知功能障礙有關(guān)[17，20]。因而，在臨床工作中，針對(duì)老齡認(rèn)知障礙人群，不僅需鑒別aCSVD與AD患者，同時(shí)需識(shí)別二者共同存在的患者，以便早期干預(yù)。

對(duì)于認(rèn)知功能的評(píng)估，MMSE及MoCA量表各具特點(diǎn)。MMSE量表操作簡(jiǎn)單、省時(shí)，應(yīng)用范圍廣，可快速評(píng)估認(rèn)知功能，但敏感性較低，在aCSVD認(rèn)知評(píng)估中作用有限。而MoCA量表增加了對(duì)注意力與執(zhí)行功能的評(píng)估，對(duì)皮質(zhì)下認(rèn)知功能障礙的篩查更具敏感性，能夠更有效全面地評(píng)估認(rèn)知功能。因而在臨床中，要重視早期聯(lián)合應(yīng)用MMSE與MoCA量表，以快速評(píng)估認(rèn)知功能。

綜上所述，aCSVD與AD均存在認(rèn)知功能障礙，但在認(rèn)知域的損害上存在差異。aCSVD以注意力與計(jì)算力、視空間與執(zhí)行功能損害為主，主要表現(xiàn)為“皮質(zhì)下”認(rèn)知功能障礙；而AD以定向力、延遲回憶、語(yǔ)言能力損害為主，主要表現(xiàn)為“皮質(zhì)”型認(rèn)知功能障礙，可為臨床認(rèn)知障礙人群的鑒別診斷提供依據(jù)，同時(shí)應(yīng)重視血管性危險(xiǎn)因素在aCSVD與AD中的作用。但本研究存在一定局限性，樣本量來(lái)源單一，范圍局限，仍需多中心大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。