王春雪，李子孝，王擁軍

缺血性卒中發(fā)生后，會(huì)迅速出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞能量缺乏、興奮性氨基酸毒性作用、細(xì)胞去極化和壞死等病理現(xiàn)象。如果此時(shí)對(duì)損傷的病理生理過(guò)程進(jìn)行針對(duì)性的阻斷，從理論上會(huì)延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡，減輕損傷。但是多年來(lái)缺血性卒中后神經(jīng)保護(hù)治療卻一直無(wú)法成功從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐。

2012年，Michael D Hill在Lancet Neurol雜志發(fā)表了Ⅱ期臨床研究——?jiǎng)用}瘤血管內(nèi)修復(fù)術(shù)后醫(yī)源性卒中患者應(yīng)用nerinetide（NA-1）的安全性和有效性（Safety and Efficacy of NA-1 in Patients with Iatrogenic Stroke after Endovascular Aneurysm Repair，ENACT）研究，證實(shí)N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）骨架蛋白突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）抑制劑NA-1能有效減少動(dòng)脈瘤患者栓塞術(shù)中醫(yī)源性栓塞卒中的數(shù)量和體積。芬蘭的Marku Kaste教授為此發(fā)表了述評(píng)“卒中神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)的大門再次打開了嗎？”，認(rèn)為ENACT研究重新喚起了人們對(duì)神經(jīng)保護(hù)治療的信心。

今年的國(guó)際卒中大會(huì)（international stroke conference，ISC）上，Michael D Hill教授又公布了NA-1的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果。血管內(nèi)取栓的卒中患者應(yīng)用NA-1的安全性和有效性（Safety and Efficacy of NA-1 in Subjects Undergoing Endovascular Thrombectomy for Stroke，ESCAPE-NA1）研究承繼2015年血管內(nèi)治療研究五朵金花之一的ESCAPE研究，采用多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，納入1105例發(fā)病12 h內(nèi)且接受血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者，隨機(jī)接受2．6 mg/kg劑量的NA-1治療（549例）或安慰劑對(duì)照（556例），主要終點(diǎn)是90 d良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～2分）的比例。研究預(yù)設(shè)了兩個(gè)亞組，阿替普酶靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療組（659例）和單純血管內(nèi)治療組（446例）。

圖1 ESCAPE-NA1亞組分析結(jié)果陽(yáng)性

盡管研究的整體結(jié)果為陰性，即接受NA-1治療的患者90 d后的良好預(yù)后率與安慰劑組無(wú)顯著差異，死亡率也無(wú)顯著差異。但是對(duì)預(yù)設(shè)亞組的分析顯示出了積極的結(jié)果（圖1）：對(duì)于單純血管內(nèi)治療的患者，接受NA-1治療會(huì)有更好的90 d臨床結(jié)局（59．3%vs49．8%，RR1．18，95%CI1．10～1．38）。作者分析可能是阿替普酶降解NA-1、使其無(wú)法發(fā)揮生物活性，導(dǎo)致了整體結(jié)果和阿替普酶亞組結(jié)果的陰性；但是從研究的分析來(lái)看，NA-1仍然是缺血性卒中后有希望的神經(jīng)保護(hù)藥物之一。

缺血性卒中后神經(jīng)保護(hù)治療的大門是再次打開了嗎？ESCAPE-NA1研究的結(jié)果在今年ISC會(huì)議發(fā)表的同時(shí)，也同步刊登在Lancet上。不同的媒體給出了不同的評(píng)價(jià)，有的認(rèn)為NA-1可能是第一個(gè)有證據(jù)的卒中后神經(jīng)保護(hù)藥物，但也有的認(rèn)為研究的整體結(jié)果是“失敗的”，缺血性卒中后神經(jīng)保護(hù)治療仍未能獲得陽(yáng)性結(jié)果的支持。

圖2 NA-1阻斷PSD-95的作用機(jī)制

圖3 Michael Tymianski

雖然NA-1（圖2）的臨床藥物研究尚未取得最后的成功，但是NA-1的研發(fā)者M(jìn)ichael Tymianski教授（圖3）的科研之路卻非常成功。Tymianski二十多年的臨床和研究經(jīng)歷向我們展示了一名卓越的臨床科學(xué)家的成功之路。

Tymianski在1996年進(jìn)入西多倫多醫(yī)院做神經(jīng)外科醫(yī)師，后任該中心的神經(jīng)外科主任和神經(jīng)保護(hù)實(shí)驗(yàn)室的主任。1999年他發(fā)現(xiàn)了PSD-95及其在缺血損害中的作用；2002年他設(shè)計(jì)了能夠阻斷PSD-95且不影響正常谷氨酸受體功能的短肽NA-1，并在大鼠模型中證明其能減輕腦缺血后的損傷。這兩項(xiàng)研究均發(fā)表在Science上。為了更快地將NA-I的基礎(chǔ)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，Tymianski在2003年成立了NONO公司，先后進(jìn)行了靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的基礎(chǔ)研究和ENACTⅡ期臨床研究，在ENACT研究得出陽(yáng)性結(jié)果后又開展了兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，除了在今年ISC上公布的ESCAPE-NA1研究外，早在2015年就開始啟動(dòng)了早期現(xiàn)場(chǎng)隨機(jī)NA-1治療（Field Randomization of NA-1 Therapy in Early Responders，F(xiàn)RONTIER）研究。FRONTIER研究是在急救車上就對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者進(jìn)行隨機(jī)化NA-1治療，主要終點(diǎn)是90 d良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～2分）的比例，該研究計(jì)劃在2021年結(jié)束。

在藥物轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，良好的設(shè)計(jì)是獲得有價(jià)值結(jié)論并成功轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的前提和基礎(chǔ)。中國(guó)目前是世界上進(jìn)行缺血性卒中神經(jīng)保護(hù)治療研究數(shù)量最多的國(guó)家，但是中國(guó)目前還缺乏高質(zhì)量的研究，其中有一定客觀條件的制約，但是不能回避的是，中國(guó)的研究在設(shè)計(jì)方面的質(zhì)量還有待于進(jìn)一步提高。期待未來(lái)致力于臨床研究的中國(guó)臨床科學(xué)家不斷涌現(xiàn)，早日在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的國(guó)際大舞臺(tái)上發(fā)出中國(guó)的聲音，讓中國(guó)研究的神經(jīng)保護(hù)劑服務(wù)于全世界的卒中患者。