韓永升 薛本春 王 偉 饒 嬈 韓詠竹

Wilson病(Wilson’s disease, WD)是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，臨床癥狀在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為言語不清、流涎、手抖、行走不穩(wěn)、動作笨拙等[1]。WD患者的流涎癥屬于繼發(fā)性流涎，患者口面部肌肉肌張力障礙等是其流涎的重要原因[2]。目前，治療流涎癥的方法主要有口服藥物(如鹽酸苯海索)、手術(shù)及放射治療等，但效果欠佳[3]。流涎癥是A型肉毒素新適應(yīng)證，在帕金森病流涎癥中已有較多報道，但國內(nèi)外文獻(xiàn)鮮有A型肉毒素治療WD患者流涎癥的報道。本研究取腮腺及下頜下腺注射A型肉毒素治療繼發(fā)于WD患者的流涎癥，與鹽酸苯海索治療比較，同時觀察兩組患者用藥期間的不良反應(yīng)，旨在觀察A型肉毒素治療WD流涎癥的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年6月至2018年10月安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院住院的31例診斷為WD流涎癥的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(A型肉毒素局部注射治療，15例)和對照組(鹽酸苯海索口服治療，16例)。治療組中男性9例，女性6例，平均年齡(25.20±5.36)歲；對照組中男性8例，女性8例，平均年齡(22.75±5.67)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②伴有流涎癥(流涎程度評分≥4分和/或流涎頻率評分≥3分)[5]；④患者配合治療，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①A型肉毒素禁忌如肌無力或A型肉毒素過敏；②合并有嚴(yán)重其他系統(tǒng)原發(fā)病。治療組及對照組患者均對治療及試驗知情并簽署相關(guān)同意書,試驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。 見表1。

表 1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者接受二巰基丙磺鈉驅(qū)銅、保肝、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。治療組在超聲引導(dǎo)下接受A型肉毒素(商品名：衡力，100 U/瓶，蘭州生物制品有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10970037)注射治療，A型肉毒素用0.9%氯化鈉溶液稀釋成25 U/mL，超聲引導(dǎo)下在兩側(cè)腮腺各取2個注射點，每點注射A型肉毒毒素35 U，兩側(cè)下頜下腺各取1個注射點，每點注射15 U，治療1次。治療均由同一名高年資醫(yī)師完成。對照組患者口服鹽酸苯海索2 mg，每天3次，維持治療4周。

1.3 評價方法及指標(biāo) 兩組患者治療前和治療后1周、4周分別采用流涎嚴(yán)重程度和頻率量表(drooling severity and frequency scale, DSFS)[6]以及Rosenberg自尊量表[7]評分。流涎程度評分：1分，從來不流涎；2分，輕微(唇有點濕)；3分，稍微嚴(yán)重(唇和頰濕潤)；4分，嚴(yán)重(衣服濕潤但擠不出水)；5分，很多(能讓衣服、手、托盤等濕潤)。流涎頻率評分：不流涎1分，有時流涎2分，經(jīng)常流涎3分，持續(xù)流涎4分。Rosenberg自尊量表10題,每題1～4分：非常符合1分，符合2分，不符合3分，很不符合4分，總分在10～40分，分值與自尊程度呈正相關(guān)，與自卑程度呈負(fù)相關(guān)。同時進(jìn)行治療期間副作用觀察，包括注射部位感染、血腫、吞咽障礙、咀嚼無力、藥物過敏、排尿困難、視物模糊等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后不同時間點流涎嚴(yán)重程度評分、流涎頻率評分、Rosenberg自尊量表評分比較 Rosenberg自尊量表組間多重比較顯示：兩組患者自尊量表評分隨著時間的推移逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。兩組之間的Rosenberg自尊量表評分評分結(jié)果經(jīng)Greenhouse-Geisser檢驗，治療組的評分增高相比對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=55.050，P<0.001)。見表3。

表2 兩組患者治療前后不同時間點流涎嚴(yán)重程度和頻率比較

表3 兩組患者Rosenberg自尊量表評分比較分)

2.2 兩組患者治療副作用比較 治療組均未發(fā)生注射部位感染、局部血腫、吞咽困難、咀嚼無力以及過敏等藥物不良反應(yīng)。對照組中有4例出現(xiàn)排尿困難，5例出現(xiàn)視物模糊等不良反應(yīng)。

3 討論

流涎癥可繼發(fā)于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院曾統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)66.7%的WD患者存在流涎癥，其并發(fā)癥包括吸入性肺炎，皮膚浸漬和齲齒，不僅增加患者治療費用和護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)，而且會影響患者社交，導(dǎo)致患者產(chǎn)生自卑情緒，嚴(yán)重影響患者心理健康[8]。因此，故本研究選用Rosenberg自尊量表與流涎嚴(yán)重程度和頻率量表進(jìn)行共同評價。

因唾液由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，下頜下腺、腮腺和舌下腺分泌，副交感神經(jīng)對腺體分泌起主要作用，A型肉毒素可通過抑制膽堿能副交感神經(jīng)和節(jié)后交感神經(jīng)興奮或腺泡細(xì)胞和腺管短時性萎縮使腺體分泌減少[9-10]。1997年Bushara等曾首次應(yīng)用A型肉毒素治療肌萎縮側(cè)索硬化患者流涎癥[11]，后又用于帕金森病流涎癥[12]，均取得較好療效。本研究結(jié)果顯示，A型肉毒素治療后1周及4周不論在流涎嚴(yán)重程度還是流涎頻率上均優(yōu)于對照組，且A型肉毒素治療組隨著治療時間延長，流涎頻率及嚴(yán)重程度均好轉(zhuǎn)，患者Rosenberg自尊量表評分明顯提升，提示W(wǎng)D患者流涎癥狀減輕可改善患者生活質(zhì)量和心理健康狀況。

本研究中，A型肉毒素治療15例患者均未出現(xiàn)藥物治療相關(guān)副反應(yīng)，耐受性良好，患者僅在注射過程中有輕微注射疼痛，提示A型肉毒素本身在合理劑量范圍內(nèi)使用是安全的。對照組服用鹽酸苯海索有9例患者出現(xiàn)不同程度的排尿困難和視物模糊癥狀，患者雖能忍受，但是對生活質(zhì)量有一定影響。

綜上所述，與口服鹽酸苯海索相比，A型肉毒素注射治療流涎的方法安全、有效，可明顯改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，且因其療效佳、不良反應(yīng)少，故有望成為WD流涎癥患者的有效治療方法之一。但本研究選取研究對象為單中心的住院患者，隨訪時間短，后期還需擴(kuò)大樣本量證實本結(jié)論，并觀察其長期臨床療效。