李夢圓, 陳斌鋒, 周綿菁, 葉玉津, 王雙, 趙繼軍, 楊念生

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(廣東廣州 510080)

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)是一組異質(zhì)性的自身免疫性疾病，以進(jìn)行性肌無力、肌電圖異常、肌酶升高和肌肉炎性細(xì)胞浸潤為特征，常伴有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)、心肌病、吞咽困難等[1]。IIM還與惡性腫瘤密切相關(guān)[2]。最初IIM分為皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)[3]。隨著更多臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)和肌炎特異性自身抗體(myositis-specific autoantibody，MSA)等指標(biāo)被納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)傾向于將IIM分為更多亞型，即DM、PM、免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)、包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)和重疊性肌炎(含抗合成酶綜合征anti-synthetase syndrome，ASS)[4]。不同亞型IIM臨床表現(xiàn)差異較大，治療反應(yīng)和預(yù)后亦不同。約半數(shù)IIM伴有MSA陽性，MSA一般只見于IIM患者。MSA不僅可用于診斷IIM，還對IIM分型有重要意義，例如，ASS與抗氨基?；鵷RNA合成酶抗體(抗ARS抗體，包括抗Jo-1、PL-7、PL-12等)相關(guān)；IMNM與抗SRP和抗HMGCR抗體相關(guān)；IBM與抗cN1A抗體相關(guān)；DM與抗Mi2、抗MDA-5、抗TIF-1γ、抗NXP-2和抗SAE抗體相關(guān)[5]。此外，MSA還與IIM的臨床特征如皮膚、肌肉、肺部表現(xiàn)及惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)。例如，抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA-5)抗體與潰瘍性皮疹及快速進(jìn)展性ILD(rapidly progressive ILD，RP-ILD)高度相關(guān)[5]。因此，MSA已成為IIM重要生物標(biāo)志物。MSA抗體譜檢測近來逐漸開展，接受完整MSA檢測的患者尚不多，MSA與IIM臨床表型相關(guān)性也未完全清楚。本研究通過分析IIM臨床特征與MSA的相關(guān)性，了解MSA在IIM診斷和分型中的作用，以進(jìn)一步提高IIM的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月至2019年12月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院并進(jìn)行了比較完整的MSA檢測的IIM患者，排除感染或懷孕的患者，共62例。所有患者均滿足1975年Bohan/Peter的肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 方法 分析所有IIM患者和不同亞型IIM患者的人口學(xué)資料和臨床特征及其與MSA的關(guān)系，比較抗MDA5抗體陽性和陰性患者的一般資料、臨床表現(xiàn)和相關(guān)實驗室檢查資料。

1.2.1 一般資料 包括年齡、性別、疾病確診時間、用藥情況。

1.2.2 臨床表現(xiàn) 包括全身表現(xiàn)，發(fā)熱、體重下降、疲乏。肌肉表現(xiàn)包括肌無力、肌痛。皮膚表現(xiàn)包括潰瘍性皮疹、向陽征、Gottron征、鈣鹽沉著。肺部表現(xiàn)包括ILD、RP-ILD、呼吸困難。其他系統(tǒng)表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎、吞咽困難、心肌病和是否合并惡性腫瘤等。

1.2.3 相關(guān)實驗室檢查資料 包括外周血白細(xì)胞(WBC)和淋巴細(xì)胞(LC)計數(shù)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)、鐵蛋白、免疫球蛋白IgM、IgG和IgA；肌炎自身抗體檢測，包括抗MDA5、抗Ro-52、抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗Mi-2α、抗Mi-2β、抗TIF1-γ、抗NXP2、抗SAE1、抗SRP和抗HMGCR。

2 結(jié)果

2.1 IIM患者的臨床特征 本研究共納入62例IIM患者，其中男17例，女45例，男∶女=1∶2.6；平均年齡(50.1±13.7)歲；疾病確診時間0.3(0.08，0.8)年。其中53例(85.5%)患者入院前使用過糖皮質(zhì)激素，43例(69.4%)用過其他免疫抑制劑。本組病例肌活檢病例少，沒有IBM病例；而且沒有納入由其他風(fēng)濕免疫疾病引起的重疊肌炎，因而我們將患者分為DM、ASS、IMNM和PM四個亞型組進(jìn)行分析。

2.1.1 四亞型組患者臨床特征 各亞型組患者在肌無力、關(guān)節(jié)病變、心肌病變、皮膚病變、CK水平方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各亞型組IIM患者比例和臨床特征見表1。

2.1.2 DM亞型組 (1)出現(xiàn)ILD的比例較高，為78.8%，且僅DM患者中出現(xiàn)了RP-ILD，占DM患者的12.1%。(2)DM患者肌無力比例低于除ASS外的非DM患者(P<0.05)。(3)DM患者關(guān)節(jié)病變、皮膚病變比例均高于非DM患者(均P<0.01)。

2.1.3 ASS亞型組 (1)發(fā)生ILD的比例亦較高，達(dá)77.8%。(2)ASS患者出現(xiàn)肌無力的比例低于非ASS患者(P<0.05)。

2.1.4 IMNM亞型組 (1)肌肉受累癥狀突出，肌無力患者的比例高于除PM外的非IMNM患者(P<0.01)。(2)IMNM患者心肌病變的比例高于非IMNM患者(P<0.01)。(3)IMNM患者CK水平也顯著高于除PM外的非IMNM患者(P<0.01)。

2.1.5 PM亞型組 4例患者均出現(xiàn)了肌無力，且CK水平較高。

2.2 IIM患者的MSA種類 IIM患者中，抗MDA5陽性患者的比例最高，占40.3%，占DM的75.8%。其次為抗Jo-1陽性患者，占16.1%，占ASS的55.6%。其他抗合成酶抗體(包括OJ、EJ、PL-12和PL-7)陽性患者占ASS的44.4%。抗Jo-1陽性患者中80%患者出現(xiàn)了ILD，而其他抗合成酶抗體陽性患者中75%患者出現(xiàn)了ILD，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？筎IF-1γ 陽性患者中1例合并乳腺癌?？筃XP2陽性患者主要表現(xiàn)為皮疹、肌痛、肌無力，無鈣鹽沉著，其中1例有吞咽困難，1例有皮膚水腫。抗PL-12陽性患者中1例合并甲狀腺癌。MSA陰性患者中1例先后合并了結(jié)腸癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌3種腫瘤。見表2。

表1 各亞型組IIM患者的臨床特征 例(%)

注: *與DM亞型比較P<0.05;△與ASS亞型比較P<0.05;▲與IMNM亞型比較P<0.05

2.3 抗MDA5抗體陽性和陰性患者臨床特征的比較 抗MDA5陽性與陰性患者相比，抗MDA5陽性中女性患者的比例更高(P=0.03)。兩者在年齡、疾病確診時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？筂DA5陽性患者皮損發(fā)生率明顯增高，包括潰瘍性皮疹(P<0.01)、向陽征(P<0.01)和Gottron征(P<0.01)；ILD (P<0.01)、RP-ILD(P=0.02)、關(guān)節(jié)病變(P<0.01)、無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)(P<0.01)等表現(xiàn)更常見，其中，抗MDA5陽性患者發(fā)生ILD比例高達(dá)92%?？筂DA5陽性患者吞咽困難表現(xiàn)更少見(P=0.04)。MDA5抗體陽性患者合并抗SSA/Ro52抗體陽性的比例高于抗MDA5陰性患者(P=0.02)。用藥情況方面，兩者使用糖皮質(zhì)激素的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而抗MDA5抗體陽性患者使用其他免疫抑制藥物的比例更高(P=0.04)。兩者在發(fā)熱、呼吸困難、肌痛、肌無力、心肌病方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 抗MDA5抗體陽性和陰性患者實驗室檢查指標(biāo)資料的比較 抗MDA5抗體陽性患者CK水平明顯降低(P<0.01)、鐵蛋白水平升高(P=0.02)，WBC(P<0.01)和LC計數(shù)(P<0.01)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組在LDH、AST、ALT、Cr、ESR、CRP、ANA、免疫球蛋白等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 IIM的MSA分布

3 討論

IIM的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較高，不同患者的臨床表現(xiàn)可能有較大差異。在本研究中，DM患者除了表現(xiàn)為皮疹外，突出表現(xiàn)為高比例的ILD和較高比例的關(guān)節(jié)病變，而肌無力比例和CK水平相對較低。由于DM患者有時可無肌肉受累表現(xiàn)，即可表現(xiàn)為ADM，與有典型肌肉受累表現(xiàn)的其他IIM患者不同，所以其診斷可能被忽視。因DM患者皮疹、關(guān)節(jié)表現(xiàn)相對較明顯，根據(jù)這些特征較容易診斷。在DM診斷和治療中，重點應(yīng)做好肺部病變的篩查。

表3抗MDA5抗體陽性和陰性患者臨床特征比較例(%)

項目抗MDA5陽性(n=25)抗MDA5陰性(n=37)P值年齡[(x±s)歲]50.5±11.849.9±15.00.71性別(例)0.03 男314 女2223疾病確診時間0.3(0.08,0.5)0.3(0.08,1.0)0.51 [M(P25,P75)年]全身系統(tǒng)表現(xiàn) 發(fā)熱7(28.0)7(18.9)0.40 肌無力11(44.0)22(59.5)0.23 肌痛6(24.0)11(29.7)0.62 ILD23(92.0)23(62.2)<0.01 RPILD4(16.0)0(0.0)0.02 呼吸困難4(16.0)2(5.4)0.21 ADM12(48.0)4(10.8)<0.01 吞咽困難0(0.0)7(18.9)0.04 關(guān)節(jié)病變16(64.0)3(8.1)<0.01 心肌病0(0.0)5(13.5)0.08皮膚黏膜表現(xiàn) 潰瘍性皮疹13(52.0)0(0.0)<0.01 向陽征19(76.0)10(27.0)<0.01 Gottron征21(84.0)7(18.9)<0.01 抗SSA/Ro52陽性21(84.0)21(56.8)0.02用藥情況 糖皮質(zhì)激素23(92.0)30(81.1)0.29 其他免疫抑制劑21(84.0)22(59.5)0.04

值得注意的是，ASS患者占IIM比例并不低。本隊列ASS占全部患者的29%。ASS一般被描述為有典型技工手等特征性表現(xiàn)，實際上技工手多見于抗Jo-1陽性患者，而其他抗合成酶抗體陽性的患者很少見[6]，而且技工手如果表現(xiàn)較輕，如臨床經(jīng)驗不足體檢容易忽視?？购铣擅缚贵w檢測顯著改善了ASS診出率。我們發(fā)現(xiàn)非抗Jo-1抗合成酶抗體占比達(dá)44.4%，而現(xiàn)有多數(shù)單位僅檢測抗Jo-1，容易漏診ASS。ASS容易累及肺部，引起ILD，但這類患者其他臨床表現(xiàn)并不顯著，容易漏診。ILD嚴(yán)重影響預(yù)后，需要提高警惕，及時行相關(guān)抗體檢測。本隊列中抗Jo-1陽性和非Jo-1抗合成酶抗體陽性患者發(fā)生ILD比例并無差別，故無論是何種抗合成酶抗體陽性的ASS都應(yīng)重視ILD篩查。

近年來，壞死性肌炎受到重視。本隊列IMNM占比為11.3%，患者肌無力顯著，比例高達(dá)85.7%。肌酶水平高，約一半患者合并心肌損害。有報道抗SRP抗體陽性患者肌肉受累更嚴(yán)重，表現(xiàn)為高CK水平和顯著肌無力，并與ILD相關(guān)[7]。本研究中7例IMNM有6例抗SRP抗體陽性。肌無力、ILD比例均較高，CK水平也顯著高于其他MSA陽性者。近年陸續(xù)有他汀類相關(guān)肌病的報道[8]，但本研究中僅有1例患者抗HMGCR陽性，患者無服用他汀類降脂藥史。

項目抗MDA5陽性(n=25)抗MDA5陰性(n=35)P值CK(U/L)?43(26,98.5)403.0(60.0,3546.5)<0.01LDH(U/L)?298.0(262.5,390.0)376(246.5,908.8)0.24AST(U/L)?53.0(33,114)53.0(25,150.5)0.90ALT(U/L)?47(24,135.5)46(20,162)0.94Cr(μmol/L)51.8±12.855.5±29.10.99鐵蛋白(μg/L)?638.2(314.3,1319.7)258.5(96.5,756.8)0.02WBC(×109·L-1)6.3±3.09.10±5.28<0.01LC(×109·L-1)0.6±0.31.46±0.75<0.01ANA(U/mL)?66.6(12.6,86.0)63.1(9.7,233.5)0.93ESR(mm/h)41.0±24.336.4±29.50.22CRP(mg/L)?6.3(1.8,15.5)6.3(1.0,31.4)0.90免疫球蛋白(g/L) IgA2.6±0.92.4±0.80.23 IgM1.2±0.61.3±0.70.80 IgG13.4±3.3 14.6±5.8 0.62

*M(P25,P75)

IIM患者腫瘤發(fā)病風(fēng)險增加，其中DM患者最高?？筎IF-1γ抗體與DM患者的腫瘤高風(fēng)險密切相關(guān)[9]。研究報道80%合并腫瘤的DM患者抗TIF-1γ抗體陽性[10]。本隊列有3例合并腫瘤，其中1例為抗TIF-1γ陽性，而另外1例抗TIF-1γ陽性無合并腫瘤。本研究抗TIF-1γ陽性病例少，不能說明其與腫瘤的相關(guān)性。有報道抗NXP2抗體與吞咽困難、皮膚水腫和鈣鹽沉著相關(guān)[11]。本研究有3例抗NXP2陽性患者，肌痛和肌無力顯著，有患者出現(xiàn)皮膚水腫和吞咽困難，但無鈣鹽沉著。

抗MDA5抗體是新近發(fā)現(xiàn)的一種MSA，10%～30% DM抗MDA5抗體陽性，亞洲患者中多見[12]?？筂DA5抗體與ILD發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，甚至出現(xiàn)RPILD，患者在出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀后1個月內(nèi)，放射影像學(xué)顯示ILD加重，伴進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥[13]，患者常因呼吸衰竭而需重癥監(jiān)護(hù)治療[14]。本研究抗MDA5陽性患者占IIM比例高達(dá)40.3%，占DM的75.8%。轉(zhuǎn)診可能導(dǎo)致本隊列患者抗MDA5陽性比例偏高，但我們的數(shù)據(jù)也表明實際上相當(dāng)多的DM為抗MDA5陽性，值得重視。我們發(fā)現(xiàn)抗MDA5陽性患者發(fā)生ILD比例高達(dá)92%，潰瘍性皮疹發(fā)生率亦高，故體檢時應(yīng)注意有無潰瘍性皮疹，并及時檢測抗MDA5抗體。本亞型發(fā)生關(guān)節(jié)炎比例較高，具有提示性意義，但有時類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)相似，應(yīng)注意鑒別。此外，抗MDA5陽性患者血清鐵蛋白常顯著升高、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)低。在無條件行抗體檢測時，可隨訪鐵蛋白、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)值和胸部CT。抗MDA5陽性患者抗SSA/Ro52抗體陽性的比例也很高，故抗SSA/Ro52抗體可能有提示作用，但其意義尚需驗證。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)DM特別是抗MDA5陽性患者皮疹、關(guān)節(jié)炎和ILD發(fā)生率高，潰瘍性皮疹、關(guān)節(jié)痛、高鐵蛋白血癥和外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)降低有助于早期識別抗MDA5陽性IIM亞型。