周露茜1， 關力理1， 鄭則廣1， 陳榮昌2

1廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院(呼吸疾病國家重點實驗室/國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心)(廣東廣州 510120)； 2南方科技大學第一附屬醫(yī)院、暨南大學第二臨床醫(yī)學院、深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科、深圳市人民醫(yī)院呼吸疾病研究所(廣東深圳 518020)

無創(chuàng)正壓通氣(non-invasive positive pressure ventilation, NPPV)作為機械通氣技術的重要進步之一，已成為臨床一線的無創(chuàng)通氣支持方式[1]。隨著臨床應用的深入及技術的發(fā)展，NPPV逐步從治療急性呼吸衰竭拓展到穩(wěn)定期的應用，尤其是慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)[2-3]中的應用，并成為臨床應用和研究的熱點。穩(wěn)定期慢阻肺中NPPV的作用不同于急性加重期，其不僅考慮在患者休息狀態(tài)治療慢性呼吸衰竭，而且作為呼吸康復的組成部分，在運動鍛煉過程中應用NPPV輔助運動和緩解運動后呼吸困難[4]。盡管在此領域的臨床應用報道已經(jīng)有數(shù)十年，但由于相關的大型多中心前瞻性隨機對照臨床研究比較少，仍然存在很多不清晰的問題，需要更多的探索研究，包括病例選擇指征、應用方法學、如何與康復治療配合應用等[5]。

1 流行病學與臨床應用趨勢

隨著無創(chuàng)呼吸機技術的進步、人民生活水平的提高以及醫(yī)療系統(tǒng)診治能力的進步，接受長期家庭NPPV支持的患者數(shù)量在逐步增多[6]。來自2005年關于歐洲16個國家家庭機械通氣(包括有創(chuàng)及無創(chuàng))調(diào)查研究結果顯示，家庭機械通氣的平均使用比例為6.6/10萬[7]。在西班牙加泰羅尼亞地區(qū)為23/10萬[8]，挪威為19.9/10萬[9]；加拿大為12.9/10萬[10]；澳大利亞為9.9/10萬，新西蘭為12/10萬[11]。在我國，家庭機械通氣的使用比歐洲國家起步晚且數(shù)量少，我國香港特別行政區(qū)的使用比例僅為2.9/10萬[12]，而在大陸地區(qū)目前仍缺乏相關的系統(tǒng)調(diào)查數(shù)據(jù)。在家庭機械通氣方法選擇方面，NPPV為主要的通氣方式(歐洲87%、挪威92%、加拿大73%、澳大利亞與新西蘭96.4%、香港特別行政區(qū)94.8%)。

導致需要長期家庭應用NPPV的病因，不同時期不同地區(qū)的比例有所不同。長期家庭應用NPPV起源于20世紀50年代，主要是應對脊髓灰質(zhì)炎流行導致的慢性呼吸衰竭。隨后，無創(chuàng)通氣長期家庭應用的范圍不斷擴大和普及。早期主要應用于神經(jīng)肌肉疾病和胸廓疾病引起限制性通氣功能障礙所致的慢性呼吸衰竭。隨著限制性通氣功能障礙所致的慢性呼吸衰竭病例的逐漸減少，無創(chuàng)通氣家庭應用逐漸轉為主要針對慢阻肺與肥胖低通氣綜合征所致的慢性呼吸衰竭[13-14]。在我國香港地區(qū)，慢阻肺為最主要導致需要使用NPPV的病因，約占48.6%[12]。此外，從臨床應用研究的角度來看，慢阻肺患者家庭應用NPPV的需求不斷增加，家庭NPPV治療的主要對象主要也是慢阻肺合并高碳酸血癥呼吸衰竭的患者，但目前關于家庭應用NPPV的情況缺乏有代表性的大樣本研究調(diào)查數(shù)據(jù)，未來需要進行系統(tǒng)的研究。

2 穩(wěn)定期慢阻肺家庭治療中NPPV的應用——目前的證據(jù)和指引

對于穩(wěn)定期慢阻肺合并高碳酸血癥呼吸衰竭的患者長期家庭NPPV治療一直是學者們關注的問題。以下從其短期療效和長期療效2個角度來評價研究的證據(jù)。

2.1 家庭NPPV的短期療效評估 短期效果主要是評估NPPV是否可以與常規(guī)的有創(chuàng)通氣類似的輔助通氣作用。目前有較充分的研究結果顯示，家庭NPPV可以使患者呼吸肌肉得到休息以及改善睡眠過程中的低通氣和二氧化碳潴留，結論是肯定的。然而，在是否可以改善活動(運動)能力和呼吸肌肉功能方面存有爭議[15-17]。

2.2 家庭NPPV的長期療效評估 家庭NPPV治療穩(wěn)定期慢阻肺的長期目標，除了改善癥狀和生活質(zhì)量以外，還希望能降低患者急性加重頻率、減少住院次數(shù)以及提高生存率。

2.2.1 主要的研究證據(jù) 此領域相關的主要臨床研究方法和結果匯總見表1、2?？偟膩碚f，對于慢阻肺急性加重出院后2～4周仍然存在高碳酸血癥和需要長期家庭氧療的高碳酸血癥穩(wěn)定期慢阻肺患者，家庭長期應用NPPV治療可以改善癥狀、減少住院的需求和降低病死率。但對于急性加重剛出院者，尤其是沒有明確使用參數(shù)設置標準的研究，沒有觀察到家庭NPPV治療的獲益。

表1 穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者長期家庭無創(chuàng)正壓通氣大型多中心前瞻性隨機對照研究方法

注：LTOT=長期家庭氧療；UC=常規(guī)治療；PaCO2=動脈血二氧化碳分壓；IPAP=吸氣壓力；EPAP=呼氣壓力

表2 穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者長期家庭無創(chuàng)正壓通氣大型多中心前瞻性隨機對照研究結果

注：PtcCO2=經(jīng)皮二氧化碳分壓；SaO2=動脈血氧飽和度；SRI=嚴重呼吸困難問卷；SGRQ=圣喬治呼吸問卷；MRC=英國醫(yī)學研究委員會呼吸問卷；POMS=心境量表；FEV1=第1秒用力呼氣量；FVC=用力肺活量

2.2.2 目前的臨床指引 對于穩(wěn)定期慢阻肺患者長期家庭NPPV應用指征尚無統(tǒng)一標準，既往美國的NPPV應用專家共識[24-25]中建議穩(wěn)定期慢阻肺患者NPPV應用的指征如下： (1)癥狀標準：經(jīng)支氣管擴張劑/激素、氧療等常規(guī)內(nèi)科治療后，仍伴有乏力、呼吸困難、嗜睡等癥狀; (2)生理學標準：動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of arterial blood carbon dioxide, PaCO2)≥55 mmHg 或PaCO2為50～55 mmHg及在低流量給氧情況下伴有夜間動脈血氧飽和度(oxygen saturation，SaO2)<88%持續(xù)5 min以上或PaCO2為50～55 mmHg且1年內(nèi)因急性高碳酸血癥呼吸衰竭反復住院。通常治療2個月后重新評價, 如果依從性好(使用時間>4 h/d)、治療有效則繼續(xù)應用。在GOLD 2020[2]中，其指出長期家庭NPPV可能可改善近期有住院史的慢阻肺患者(特別是存在持續(xù)顯著白天高碳酸血癥)其無住院生存率(B級證據(jù))。此外，2019歐洲呼吸學會慢阻肺長期家庭NPPV指南[26]也給出了相似的指引，推薦穩(wěn)定期慢性高碳酸血癥慢阻肺患者或近期經(jīng)歷危及生命的急性高碳酸血癥呼吸衰竭出院后仍存在持續(xù)高碳酸血癥的慢阻肺患者可長期家庭應用NPPV。NPPV的參數(shù)設定推薦以降低PaCO2水平為目標或使PaCO2恢復至正常水平為標準建立高強度NPPV。然而，上述指征并沒有得到充分的論證或研究，只是為了日常臨床工作提供參考的依據(jù)。因此，有必要組織大樣本的循證醫(yī)學研究，闡明合理的應用指征。

2.2.3 爭論和未明確的問題 目前主要爭論的熱點問題包括：(1)NPPV參數(shù)設置；(2)入選標準：穩(wěn)定期持續(xù)顯著高碳酸血癥慢阻肺患者與慢阻肺急性加重出院患者可能存在明顯的差異；(3)家庭應用的依從性和質(zhì)控與療效的關系。

2.2.3.1 NPPV參數(shù)優(yōu)化設置 目前關于如何設置長期家庭NPPV參數(shù)沒有統(tǒng)一的標準，大多是根據(jù)患者的舒適度為前提進行壓力滴定。早期關于長期家庭NPPV的大型多中心前瞻性隨機對照研究[18-20]均未很好地展示出長期療效的優(yōu)勢(生活質(zhì)量、急性加重頻率、住院次數(shù)以及生存率)，其中一個原因可能是因為NPPV參數(shù)設置缺乏標準，實際使用的吸氣相正壓(inspiratory positive airway pressure, IPAP)較低。針對這一問題，越來越多學者提出高強度NPPV這一概念，其以最大限度地改善PaCO2為目標(IPAP一般為20～30 cmH2O與高備用頻率)[27]。與低強度NPPV相比，高強度NPPV可更好地控制夜間低通氣與提高依從性，甚至可以改善肺功能[28]。雖然高強度NPPV在穩(wěn)定期高碳酸血癥慢阻肺中應用的獲益基本明顯，但是否需要同時提供高壓力和高備用頻率仍存有爭議。有研究探討了在穩(wěn)定期高碳酸血癥慢阻肺患者中使用高強度NPPV(高IPAP與高備用頻率)與僅使用高壓力NPPV(高IPAP與低備用頻率)的區(qū)別，結果發(fā)現(xiàn)其獲益(使用時間、氣體交換、睡眠質(zhì)量)是類似的[29]。此外在探討高強度NPPV對心功能的影響方面，Duiverman等[30]發(fā)現(xiàn)與低強度NPPV相比，高強度NPPV不會明顯改變患者其心輸出量與血腦鈉肽含量，但對于既往存在心力衰竭的患者，應用非常高的IPAP可能會減少其心輸出量。

此外，高強度NPPV臨床應用操作仍然存在問題。首次使用NPPV的患者通常難以耐受高強度NPPV，需要使用一段時間后才能適應，這一使用過程需要醫(yī)務人員指導患者和逐步提高IPAP。但這一過程有可能延長患者的住院時間，增加醫(yī)療負擔。Duiverman等[31]探索了遠程監(jiān)測技術(對呼吸機參數(shù)和經(jīng)皮二氧化碳進行監(jiān)控)輔助患者設立家庭高強度NPPV與醫(yī)院內(nèi)建立高強度NPPV治療方案的異同。結果表明，使用遠程監(jiān)測技術輔助患者家庭建立高強度NPPV與院內(nèi)建立相比有類似的效果，安全且具有更好的療效經(jīng)濟學，盡管家庭建立高強度NPPV所需要的時間較院內(nèi)建立長(14.5 dvs7 d,P<0.001)。

2.2.3.2 選擇合適的慢阻肺患者 什么時機、什么標準選擇慢阻肺患者接受NPPV治療，仍然缺乏循證醫(yī)學的依據(jù)。2014年，Struik等[21]發(fā)表了一項大型、前瞻、多中心、隨機、對照研究(RESCUE研究)，納入201例出院前停止通氣支持48 h后仍有高碳酸血癥(PaCO2≥45 mmHg)的慢阻肺患者。簡而言之，此研究以“急性加重住院，出院前PaCO2≥45 mmHg”的慢阻肺患者作為入選標準。研究結果顯示，12個月的家庭NPPV治療與標準治療組相比，未能改善主要的研究終點，包括急性加重頻率、距離出院后再入院或死亡時間、再入院率與生存率。只有白天PaCO2、夜間經(jīng)皮二氧化碳分壓和嚴重呼吸功能不全(severe respiratory insufficiency, SRI)問卷有改善的趨勢。同年，K?hnlein等[22]發(fā)表一項大型、前瞻、多中心、隨機、對照研究，納入195例穩(wěn)定期存在持續(xù)顯著高碳酸血癥(PaCO2≥52 mmHg)慢阻肺患者。即以“穩(wěn)定期慢阻肺，PaCO2≥52 mmHg”為入選對象。此研究有明確的NPPV參數(shù)設置標準，實際使用的IPAP為(21.6±4.7)cmH2O，呼氣相正壓(EPAP)為(4.8±1.6)cmH2O，備用頻率為(16.1±3.6)次/min。結果提示，12個月的NPPV治療與常規(guī)治療對照組相比，可改善患者1年病死率、白天PaCO2、第1秒用力呼氣容積、 SaO2與SRI問卷等長期療效指標。2017年，Murphy等[23]發(fā)表了另一大型前瞻性多中心隨機對照研究，以急性加重出院2～4周后仍存在持續(xù)高碳酸血癥(PaCO2>53 mmHg)的慢阻肺患者為研究對象， NPPV參數(shù)設置為：IPAP 24 (22～26) cmH2O，EPAP 4(4～5) cmH2O，備用頻率 14(14～16)次/min。結果提示，12個月的家庭NPPV聯(lián)合氧療與單純的長期家庭氧療比較，可改善患者距離出院后再入院或死亡時間、28 d再入院率、 急性加重頻率、白天PaCO2、夜間經(jīng)皮二氧化碳分壓與生活質(zhì)量，但未能較好改善1年病死率。

綜上所述，目前以穩(wěn)定期家庭氧療或急性加重出院2～4周，PaCO2≥52 mmHg的穩(wěn)定期慢阻肺作為家庭NPPV治療的對象，有2項研究認為可以獲益。而以慢阻肺急性加重出院前PaCO2≥45 mmHg為標準給予長期家庭NPPV治療未觀察到明確的獲益。然而，目前還不清楚入選標準與參數(shù)設置之間的相互關系。

3 穩(wěn)定期慢阻肺中NPPV的拓展應用與存在問題

3.1 肺康復中的應用 肺康復是涉及多方面的綜合干預措施，其目的是改善患者健康相關生活質(zhì)量，緩解呼吸困難，減少急性加重和提高慢阻肺患者自理能力的有效治療方法[2, 32]。運動鍛煉作為肺康復計劃的重要部分，已被證明可改善患者生活質(zhì)量和運動耐力。然而，過去的研究主要是針對可以運動的慢阻肺患者。對于合并慢性呼吸衰竭的終末期慢阻肺患者，運動耐受性很低。學術上存在2個重要的問題。其一，此類患者是否需要呼吸肌肉休息(通過NPPV治療)？其二，NPPV輔助運動鍛煉是否可以增加運動強度和康復治療的效果？此外，從臨床實踐的角度來看，多數(shù)合并慢性呼吸衰竭的慢阻肺患者懼怕活動相關的呼吸困難而選擇“盡可能不活動”的態(tài)度。NPPV是否可以作為活動后呼吸困難的緩解措施，增強慢阻肺患參與活動(運動)的信心？目前這方面只有少數(shù)小樣本的研究，提示NPPV可以輔助支持運動鍛煉[33-34]和緩解運動后呼吸困難[35]，可能使慢阻肺患者提高運動強度或延長運動時間，使運動耐力與生活質(zhì)量方面獲得更大的改善。然而，NPPV用于輔助運動或緩解運動后呼吸困難與休息狀態(tài)下的NPPV應用有諸多的區(qū)別。通氣量的增大，呼吸中樞驅動的增加，對呼吸機的吸氣流量、反應時間、人機同步、呼氣相排氣量等的需求顯著變化，伴隨著較多NPPV方法學上的問題。

其一，排氣閥“恒定有限”的排氣量與運動時呼吸流量增大的問題。目前常用的NPPV呼吸機是單管連接，依賴排氣孔或平臺排氣閥清除二氧化碳。由于其排氣量有限，在運動過程中或運動后呼吸流量增大時，有可能超過排氣孔或排氣閥的排氣量，導致二氧化碳重復呼吸。在我們課題組前期的一項研究[36]表明，應用目前常用的平臺排氣閥進行NPPV治療，當最大平均呼氣流量超過0.67 L/s時，會出現(xiàn)二氧化碳重復呼吸。這可能是NPPV不能緩解“肺通氣功能相對比較好”的慢阻肺患者運動后呼吸困難的原因之一。其二，人機的同步性。呼吸機與“呼吸泵”之間的聯(lián)系是復雜的。當患者呼吸流量增加和呼吸頻率加快時，呼吸機與患者吸氣流量出現(xiàn)不匹配，有可能出現(xiàn)人機不同步等問題。其三，呼吸機參數(shù)如何根據(jù)運動過程中患者通氣需求的變化而適當調(diào)整？以實現(xiàn)NPPV呼吸機更好地輔助患者的呼吸的目的。初步的研究提示，提高運動過程中的壓力支持水平(特別是已長期接受家庭NPPV的慢阻肺患者)，能有效提高運動效能[34, 37]。盡管我們知道慢阻肺患者在運動時的呼吸力學與休息時相比發(fā)生了顯著變化，但我們幾乎不可能在運動過程中測量呼吸力學參數(shù)并相應實時地調(diào)整呼吸機的設置。因此探討不同NPPV智能模式(例如：呼吸中樞驅動水平調(diào)控的壓力支持等)，根據(jù)患者運動過程中呼吸努力和通氣需求的變化而實時改變呼吸機參數(shù)，可能是解決此問題的方法之一。

3.2 家庭應用NPPV的依從性和質(zhì)控 NPPV的“依從性”和“正確性”是影響NPPV治療效果的重要因素。既往研究[38]指出，依從性較好(在70%的治療時間中，每天至少使用NPPV 4 h)的慢阻肺患者其再次入院率、總住院次數(shù)、住院花費、出院后距離再次入院的時間與住院時長均可明顯改善。然而，如何讓患者、尤其是初次使用患者堅持接受NPPV治療仍是一亟需解決的問題。在關于我國穩(wěn)定期慢阻肺患者家庭應用NPPV的依從性和影響因素方面，2015年呂娜[39]采用家庭隨訪、電話隨訪和問卷調(diào)查等方式對接受長期家庭NPPV治療的慢阻肺患者的依從性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，依從性好的患者僅占30%；依從性差的原因主要來自4個方面：自覺病情好轉(44%)，擔心產(chǎn)生依賴性(40%)，并發(fā)癥如口咽干燥、腹脹等(36%)以及認為呼吸機的療效不大(24%)。目前關于我國家庭應用NPPV的依從性暫缺乏系統(tǒng)數(shù)據(jù)，未來仍需加強患者對NPPV知識的教育與普及。

關于NPPV家庭應用的質(zhì)控，是長期家庭NPPV治療的系統(tǒng)管理中的重要的問題。隨著網(wǎng)絡數(shù)據(jù)管理技術的發(fā)展，其在NPPV中的應用不僅應用于輔助家庭建立NPPV[31]，而且也應用至長期隨訪監(jiān)測中，有望能夠及時發(fā)現(xiàn)并解決使用過程中的問題，提高家庭應用NPPV的質(zhì)量，從而提高依從性和療效。然而，目前對患者使用NPPV的質(zhì)控主要是根據(jù)呼吸機提供的數(shù)據(jù)，其可靠性顯得十分重要。因此，未來仍需更多的證據(jù)進一步證明網(wǎng)絡數(shù)據(jù)的可靠性以及遠程管理的有效性[40]。此外家庭NPPV遠程監(jiān)控還可以作為患者總體管理的組成部分。初步的研究結果顯示，家庭NPPV的使用時間增加或呼吸頻率增加可以作為患者病情加重的一個標志，預測急性加重和住院的需求[41]。此外，由于僅僅進行遠程監(jiān)控不足以改善患者的療效與預后，未來必須探索建立更為完善的管理體系，將遠程監(jiān)控NPPV應用數(shù)據(jù)與醫(yī)療綜合服務進行整合以及與服務第三方合作做好家庭呼吸機的保養(yǎng)與維護等，有望可以提高NPPV家庭應用效果。

4 結語

長期家庭使用NPPV在穩(wěn)定期慢阻肺中不斷增加，其應用并不局限于緩解患者休息狀態(tài)時的呼吸困難或呼吸肌肉疲勞，而且可作為呼吸康復的組成部分，輔助支持運動鍛煉以及緩解運動后呼吸困難。然而目前對于穩(wěn)定期慢阻肺患者長期家庭NPPV應用指征尚無統(tǒng)一標準，用于輔助運動或緩解運動后呼吸困難方面仍然存在較多方法學問題。家庭NPPV應用還涉及遠程監(jiān)測與完善綜合管理體系，未來仍需更多研究提供更多循證醫(yī)學依據(jù)，才能促進家庭NPPV應用水平的提高。