張玉海，方團育，陳開寧，全會標(biāo)

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 海口 570311)

下肢動脈病變是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常見的大血管病變，且是造成糖尿病足發(fā)生和進展的重要因素，重者可導(dǎo)致糖尿病足的壞疽乃至截肢甚至危及生命，早診斷、早治療有利于及時發(fā)現(xiàn)下肢動脈病變,可以改善糖尿病患者預(yù)后[1-2]。糖尿病患者長期的代謝異?？蓪?dǎo)致下肢動脈病變的發(fā)生，本研究通過檢測T2DM患者的臨床指標(biāo)及下肢動脈病變(LEAD)病變程度，探討T2DM患者血清γ-GGT水平與LEAD的關(guān)系，進而為有效地預(yù)防和干預(yù)糖尿病相關(guān)大血管病變提出新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2017年9月至2018年12月于海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者580人，其中男性309例，女性271例，平均年齡(60.1±11.1)歲，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)肝臟疾病，包括脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病及其他肝臟疾病。膽道疾病，包括膽囊炎、膽結(jié)石、膽囊息肉、膽道腫瘤及其他膽道疾??；(2)合并導(dǎo)致腎功能不全的相關(guān)疾病；(3)嚴(yán)重心、腦血管病變、惡性腫瘤患者；(4)嗜酒者；(5)γ-GGT水平超出正常水平者。另選同期在我院正常體檢者(NC組)151例，男90例，女61例，其性別、年齡與T2DM組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者入院時均有本人或家屬簽署醫(yī)療告知書。

1.2 方法

1.2.1 患者入院時測量基礎(chǔ)指標(biāo) 測定身高、體重,計算體質(zhì)指數(shù)[BMI,BMI= 體重(kg)/身高(m)2]。研究對象禁食8～10 h，于清晨空腹測量血壓及采集肘靜脈血行相關(guān)指標(biāo)檢測。血漿空腹葡萄糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法檢測，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相法檢測，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)，間接膽紅素(IBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-血谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、纖維蛋白原(FIB)由全自動生化分析儀檢測。

1.2.2 下肢動脈彩超檢查 采用西門子公司S2000多功能彩超診斷儀行雙下肢血管彩超檢查，彩超提示下肢動脈內(nèi)-中膜毛糙、增厚，見單發(fā)或雙發(fā)強回聲斑塊，斑塊處充盈缺損，診斷為LEAD[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理：

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

兩組年齡、性別、舒張壓、ALT、TC、HDL-C具有可比性(P>0.05)。兩組病程、收縮壓、BMI、FPG、BUN、Cr、DBIL、IBIL、ALT、AST、γ-GGT、TG、LDL-C、FIB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。見表1。

2.2 兩組LEAD的比較

雙下肢動脈任一段發(fā)生斑塊，診斷為LEAD。T2DM組LEAD者301例(51.9%)，97例為雙側(cè)(16.72%)。NC組LEAD為19例(12.58%)，其中雙側(cè)為6例(3.97%)。

2.3 T2DM患者血清γ-GGT水平的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，T2DM患者GGT水平與BMI、FPG、TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為0.105， 0.128， 0.159， 0.101，均為P<0.05。

2.4 T2DM患者LEAD相關(guān)因素二元Logistic回歸分析

以有無下肢動脈病變?yōu)橐蜃兞浚员?中各指標(biāo)為自變量，行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、病程、FPG、TG、FIB及γ-GGT是下肢動脈血管病變的獨立預(yù)測因素。見表2。

表1 兩組一般資料的比較Table 1 Comparison of the general information between two

與NC組比較:*P<0.05。

表2 Logistic回歸分析LEAD的獨立預(yù)測因素Table 2 Logistic regression analyzed the independent predictors of LEAD

3 討論

近年來隨著我國居民生活水平不斷提高，DM患病率隨之不斷攀升，最新研究結(jié)果顯示：我國成人糖尿病患病率為10.9%[5]。糖尿病主要慢性并發(fā)癥是糖尿病大血管病變和微血管病變，其中大血管病變是T2DM患者致死、致殘的主要原因，患病風(fēng)險是非糖尿病患者的2～4倍[6]。UKPDS研究證實T2DM患者病程超過9年的大血管病變高達20%，而這些大血管并發(fā)癥占糖尿病患者死亡原因的59%[7]。糖尿病患者的大血管病變早期常無明顯的臨床癥狀，臨床主要通過彩色多普勒超聲進行診斷，彩色多普勒超聲不僅能直接顯示病變動脈的部位及嚴(yán)重程度，且能夠檢測到內(nèi)徑小于3 mm的小血管[8]。LEAD也是T2DM患者全身動脈硬化的表現(xiàn)之一，有研究指出LEAD患者在確診1年后發(fā)生心血管事件概率高達21.14%[9]，早期診斷LEAD對預(yù)防心腦血管病變有重要意義。

下肢動脈硬化是T2DM常見的下肢血管病變。引起動脈硬化的病因中最重要的是糖尿病、高血壓、高脂血癥，其他諸如肥胖、運動不足、緊張狀態(tài)、高齡、家族病史、脾氣暴躁等都會引起動脈硬化[10]。越來越多的研究證實動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)過程，其形成的主要原因是氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的功能失衡[11]。國內(nèi)學(xué)者研究證實1型糖尿病小鼠海馬組織中氧化應(yīng)激水平明顯升高[12]，提示血糖升高能夠促進氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激是指機體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加和(或) 清除能力降低，導(dǎo)致氧自由基在體內(nèi)蓄積、損傷的過程。由于氧化的低密度脂蛋白使動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，巨噬細(xì)胞、血小板等聚集，血管平滑肌細(xì)胞遷移、增生，內(nèi)膜增厚及膠原蛋白沉積，導(dǎo)致血管壁的彈性下降[13]。有研究顯示氧化應(yīng)激能激活NF-κB，NF-κB激活過程中伴隨著IL-1、TNF、IFN等因子的增多，這些因子可以促發(fā)血管炎癥反應(yīng)[14]，國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞給予H2O2后，程序性激活PKC 及NF-κB[15]，提示血管氧化應(yīng)激在血管慢性炎癥過程中發(fā)揮重要作用，炎癥病變又是血管硬化的重要基礎(chǔ)。

γ-GGT主要是谷胱苷肽在細(xì)胞外分解代謝的活性酶,γ-GGT是水解主要的抗氧化物谷胱甘肽的關(guān)鍵酶，此水解反應(yīng)產(chǎn)生許多促氧化劑如活性氧族等，γ-GGT存在于大多數(shù)細(xì)胞膜表面及血液中,與低密度脂蛋白膽固醇和白蛋白相結(jié)合。γ-GGT的水平與飲酒、身體中的脂肪含量、血脂及血糖有關(guān)。γ-GGT是氧化應(yīng)激的標(biāo)志，提示γ-GGT可能通過氧化應(yīng)激促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，相關(guān)研究只是在病理學(xué)和分子生物學(xué)基礎(chǔ)上證明動脈斑塊內(nèi)存在活性的γ-GGT，因此推測其可能通過炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用參與動脈粥樣硬化的形成[16]。有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清γ-GGT一定程度可以反映胰島素的抵抗程度[17]，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者人群中γ-GGT水平與頸動脈中層厚度呈負(fù)相關(guān)[18]，提示γ-GGT與血管動脈硬化之間存在相關(guān)性。另外研究發(fā)現(xiàn)在動脈硬化斑塊中存在有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶蛋白[19],目前導(dǎo)致斑塊中γ-GGT濃度升高的確切原因尚不清楚。有資料顯示γ-GGT與脂蛋白之間的關(guān)系是LDL可以攜帶γ-GGT進入斑塊內(nèi),γ-GGT通過炎癥介質(zhì)白三烯C4轉(zhuǎn)化為D4的過程中參與了炎癥過程[20]。對于γ-GGT在動脈硬化的過程中扮演的是致病因子還是防御因子尚不清楚,但幾乎可以肯定的是γ-GGT參與了動脈硬化的過程[21]。最近的研究指出，人體中γ-GGT水平可能是動脈粥樣硬化的生物學(xué)標(biāo)志[12]。本研究同樣顯示T2DM組患者γ-GGT水平較NC組明顯升高，且有統(tǒng)計學(xué)意義。T2DM組下肢血管病變的發(fā)生率也明顯高于對照組。LEAD相關(guān)Logistic回歸分析提示γ-GGT水平升高是發(fā)生LEAD的獨立危險因素。以上結(jié)果提示T2DM患者血清γ-GGT水平與LEAD發(fā)生相關(guān)。

T2DM患者的主要表現(xiàn)高血脂、高血糖、肥胖及胰島素抵抗，本研究也顯示T2DM患者血脂水平、血糖、BMI明顯高于對照組。在T2DM患者中行γ-GGT相關(guān)性分析提示血γ-GGT水平與血糖、血脂、BMI正相關(guān)。Jarcuska P等[23]在研究γ-GGT與代謝綜合征的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)：γ-GGT水平升高同樣伴隨著BMI、TG、血糖的升高。提示臨床工作中在改善GGT高水平時，應(yīng)該注意降血糖、調(diào)血脂及控制體重。

綜上所述，T2DM患者生理范圍內(nèi)的γ-GGT水平與LEAD相關(guān)，即使在生理范圍內(nèi)升高的γ-GGT水平對于發(fā)生動脈硬化也有一定的預(yù)測作用，通過檢測T2DM患者血清γ-GGT水平可基本預(yù)測LEAD的發(fā)生情況,從而達到早診斷、早干預(yù)的目的，對今后糖尿病足的診斷和預(yù)防和治療提供新的視角。臨床醫(yī)師對于γ-GGT增高的T2DM患者,在排除肝膽疾患和酒精中毒后,應(yīng)警惕下肢動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生的可能,應(yīng)告誡病人改善生活方式,控制體重,檢測血壓、血脂、治療脂肪肝,并適當(dāng)予抗血小板、調(diào)血脂、改善循環(huán)治療，對于下肢血管動脈硬化的防治有著重要的意義。

本研究也存在一定的缺陷，例如研究對象為住院患者的橫斷面研究，不能隨時間推移了解γ-GGT水平與血管硬化發(fā)生的情況，且研究對象偏少，有待進一步增加研究對象進行驗證。