張國順 王志源 李盛楠 孟冬梅 方正亞 劉斌 袁聚祥

(華北理工大學 1公共衛(wèi)生學院，河北 唐山 063000；2附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

乙型肝炎肝硬化仍是我國引起肝硬化最主要的病因。研究顯示，75%以上的失代償期肝硬化患者會有腹水形成，有5%～10%的腹水患者對常規(guī)治療無效甚至腹水加重，稱為難治性腹水〔1〕。目前臨床對于難治性腹水尚無特效藥物，主要以利尿、補充白蛋白等對癥支持治療〔2〕。前列地爾是一種具有保護肝功能、改善微循環(huán)作用的藥物。為探尋難治性腹水的有效治療方法，本研究采用病例對照研究，聯(lián)合采用恩替卡韋和前列地爾治療乙型肝炎病毒(HBV)感染失代償期肝硬化患者難治性腹水，并取得較好療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月華北理工大學附屬醫(yī)院住院的難治性腹水患者76例。按照隨機數(shù)字表法分為對照組38例和病例組38例。兩組患者在性別、年齡、病程等基數(shù)資料方面差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽訂知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2診斷標準 納入標準：(1)符合2015年慢性乙型肝炎防治指南〔3〕；(2)HBV DNA載量≥104拷貝/ml；(4)腹水持續(xù)時間超過3個月，對利尿劑失去效應。排除標準：(1)合并其他類型肝炎；(2)合并其他嚴重系統(tǒng)疾??；(3)入院前3個月內(nèi)接受過治療的患者。

1.3治療方法 兩組患者均給予營養(yǎng)支持、保肝等對癥治療。對照組給予恩替卡韋分散片口服，1片/次，1次/d。病例組在對照組基礎上給予前列地爾靜滴10 μg加入到100 ml生理鹽水中，1次/d。兩組患者的治療時間為4 w。

1.4觀察指標 觀察治療前后的臨床療效、體重、腹圍、24 h尿量；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBIL)，凝血酶原活動度(PTA)；腎臟血流動力學指標：左右雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑、腎血流量(π×雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑平均值×2×時間速度積分×心率)、阻力指數(shù)〔(收縮期峰值的血流速度-舒張末期的血流速度)/收縮期峰值的血流速度〕，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)；病毒學指標：HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率；影像學指標：門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度等。

1.5臨床療效級判斷標準 依據(jù)2012年《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》〔4〕，判斷其臨床療效。(1)顯效：24 h尿量>1 000 ml，腹水消失或減少；(2)有效：24 h尿量600～1 000 ml，腹水減少50%左右；(3)無效：24 h尿量<600 ml，腹水不減反而增多；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效比較 病例組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=38〕

2.2臨床指標比較 與治療前比較，兩組治療后體重、腹圍顯著下降，24 h尿量顯著增加(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組體重、腹圍明顯下降，24 h尿量顯著增加(P<0.05)。見表3。

表3 兩組體重、腹圍和24 h尿量水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；下表同

2.3肝功能、PTA水平比較 與治療前比較，兩組治療后ALT、AST、TBIL顯著降低，ALB、PTA顯著升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組ALT、AST、TBIL明顯降低，ALB、PTA明顯升高(P<0.05)。見表4。

2.4腎臟血流動力學參數(shù)水平比較 與治療前比較，兩組治療后的雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑、腎血流量顯著升高，阻力指數(shù)、BUN、Cr顯著降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑、腎血流量明顯升高，阻力指數(shù)、BUN、Cr明顯降低(P<0.05)。見表5。

表4 兩組肝功能、PTA水平比較

表5 兩組腎臟血流動力學參數(shù)水平比較

2.5肝脾影像學指標水平比較 與治療前比較，兩組治療后的門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度均顯著降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度明顯降低(P<0.05)。見表6。

表6 兩組肝脾影像學指標水平比較

2.6抗病毒相關指標比較 病例組與對照組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率〔27例(71.05%) vs 16例(42.10%)〕、HBsAg轉(zhuǎn)陰率〔20例(52.63%)vs 11例(28.95%)〕、HBeAg轉(zhuǎn)陰率〔19例(50.00%)vs 10例(26.32%)〕比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

難治性腹水發(fā)病機制主要考慮與肝纖維化和門靜脈高壓有關。HBV感染可引起肝纖維化，使得肝細胞法還是能變性、壞死，導致肝血流瘀滯〔5,6〕。腹腔內(nèi)肝血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少，影響腎臟水鈉外排〔7〕。此外，當腹水發(fā)生時，機體有效循環(huán)血容量減少，腎血流量循環(huán)不足，引起肝腎綜合征，故在治療肝硬化的同時，有效改善腎臟血流動力學障礙，改善微循環(huán)，保護肝細胞膜的完整性可有效預防或減少肝硬化腹水的發(fā)生〔8,9〕。

核苷類藥物是一類有效、快速阻止HBV病毒復制的藥物，恩替卡韋是臨床最常用的藥物，因其變異率低、服用方便，因此具有較高的安全性〔10,11〕。長期有效地抑制病毒復制是治療HBV感染失代償期肝硬化最重要的目標。也是減少肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率和降低死亡風險的關鍵。在抗病毒治療的過程中，病毒學應答是最重要的指標，而且低劑量的病毒應答與肝硬化患者遠期預后具有明顯相關性。前列地爾其主要成分是前列腺素(PG)E1，是一種具有保護肝功能、改善微循環(huán)作用的藥物〔12〕。目前研究表明，前列地爾可以通過以下方式調(diào)節(jié)腹水：(1)增加肝血竇流量，從而改善肝臟微循環(huán)，降低門靜脈壓力，抑制肝的纖維化〔13〕；(2)減少氧自由基產(chǎn)生，提高肝細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，調(diào)節(jié)肝臟物質(zhì)代謝，促進肝細胞DNA合成，加速肝細胞再生〔14〕；(3)抑制眼形細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-8、IL-10等合成與釋放，減少體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，減輕肝細胞自身免疫性損傷〔15，16〕；(4)改善腎臟的血液循環(huán)：解除腎血管痙攣，增加腎血流量，降低對阻力指數(shù)的抵抗〔17,18〕；(5)通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少水鈉潴留；通過增加抗利尿激素水平效能，降低血清腫瘤壞死因子活性，保護肝腎功能，從而加速腹水消退〔19,20〕。

本研究通過對治療前后的臨床療效、腎臟血流動力學指標、病毒學及影像學指標變化來判斷恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療難治性腹水的臨床療效，結果表明核苷類抗病毒藥物聯(lián)合前列地爾治療難治性腹水臨床療效顯著，可明顯改善肝硬化患者肝功能和腎功能，延緩肝硬化病情進展；也可以保護肝腎功能，遠期臨床療效顯著。