趙琪 程京華 張英為 劉小琴

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由隱球菌感染所引起的肺部真菌疾病，是一種機會性感染性疾病，常見于獲得性免疫缺陷綜合征(尤其是HIV感染患者)、器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、長期應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、以細胞介導(dǎo)的免疫功能障礙為特征的疾病，包括使用抗腫瘤壞死因子-a(TNF-a)治療的患者等[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)部分患者既往無明顯引發(fā)該病的基礎(chǔ)條件或易感因素，提示在正常人群中該病也容易發(fā)生。由于PC相關(guān)的呼吸道癥狀及影像表現(xiàn)缺乏特異性，極易誤診?，F(xiàn)回顧性分析南京鼓樓醫(yī)院2000年01月至2019年06月經(jīng)病理確診的47例肺隱球菌病患者的臨床資料，以提高臨床醫(yī)生對本病認識和診治水平。

資料與方法

一、一般資料

47例經(jīng)病理確診的PC患者年齡16～79歲，平均年齡(50.4±13.5)歲，男女比例1.23 ∶1，有信鴿飼養(yǎng)史者8例(17.0%)，基礎(chǔ)疾病者14例(29.8%)，其中惡性腫瘤放療術(shù)后2例，糖尿病血糖控制欠佳者 7例；肝硬化1例；免疫系統(tǒng)疾病長期口服激素及免疫抑制劑患者2例，血液系統(tǒng)疾病患者1例，妊娠1例。47例患者中，除15例體檢發(fā)現(xiàn)病變患者外，32例有癥狀患者，平均院外就診時間超過1年，最長為6年，其中誤診情況：腫瘤12例(25.5%)、肺炎14例(29.8%)、結(jié)核2例(4.3%)等。

二、方法

回顧性分析47例PC患者臨床資料包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)資料、確診途徑、病理表現(xiàn)、治療及隨訪結(jié)果進行臨床分析，并予以討論。

結(jié) 果

一、臨床癥狀

47例患者中，32例(68.1%)有咳嗽、咳痰，其中14例(34.8%)伴發(fā)熱且均有基礎(chǔ)疾病；4例(8.5%)伴有痰中帶血；15例(31.9%)患者無任何癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變就診。所有患者肺部體征均不明顯，叩診濁音4例，濕性啰音5例。

二、實驗室檢查

2例患者血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭；11例患者血沉、C反應(yīng)蛋白升高；所有患者HIV均為陰性。

三、影像學(xué)檢查

結(jié)節(jié)腫塊型33例：HRCT 可見結(jié)節(jié)多位于肺外周，胸膜下，周圍可見暈征，可呈孤立性結(jié)節(jié)及多發(fā)結(jié)節(jié)均有存在，可同時存在于雙肺多葉(圖1A、B)；HRCT呈孤立腫塊時，可見分葉、短毛刺，病灶內(nèi)部密度不均(圖1C)。實變影及混合性改變14例(均為有基礎(chǔ)疾病患者)，HRCT呈肺炎樣改變，伴支氣管充氣征,多葉分布(圖1D)；其中3例合并縱隔淋巴結(jié)腫大；5例混合型病變，呈雙肺多發(fā)的結(jié)節(jié)、團塊、斑片實變影。

圖1 A：左下葉孤立性結(jié)節(jié)位于肺外周，胸膜下；B：多發(fā)結(jié)節(jié)，呈大小不等的結(jié)節(jié)影；C：孤立腫塊，可見分葉；D：實變影，呈肺炎樣改變，多葉分布，伴支氣管充氣征

四、診斷方法

經(jīng)胸腔鏡肺活檢病理確診11例，27例行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診；9例行B超引導(dǎo)下肺穿刺明確；2例合并腦膜炎患者行腰椎穿刺，腦脊液中查見隱球菌。肺組織病理呈上皮樣肉芽腫改變，由組織細胞、多核巨細胞及類上皮細胞聚集形成(圖2A)；結(jié)合特殊染色見肉芽腫內(nèi)有直徑大小不一的圓形或卵圓形菌體，為淡藍色或灰色，周圍可見莢膜(圖2B)。

圖2 A：(10×10):肺組織見上皮樣肉芽腫形成; B:(10×40): 肉芽腫內(nèi)見直徑大小不一的圓形或卵圓形菌體，為淡藍色或灰色，周圍可見莢膜

五、治療及預(yù)后

11例手術(shù)患者，術(shù)后均口服氟康唑治療，預(yù)后良好；36例患者肺穿刺病理明確患者中，1例因氟康唑過敏，改予伊曲康唑口服，2例患者住院期間給予兩性霉素B、氟康唑聯(lián)合，并序貫口服氟康唑，其余患者給予氟康唑治療，最長隨訪2年病情穩(wěn)定；2例有免疫系統(tǒng)疾病長期口服激素及免疫抑制劑患者，因合并隱球菌腦膜炎，先后給予伊曲康唑、兩性霉素B、氟康唑等治療后，效果欠佳，其中1例出院兩周后隨訪死亡，另外1例要求轉(zhuǎn)外院治療，失訪。

討 論

隱球菌是一種酵母樣腐生真菌，以出芽方式生殖，菌體被寬厚的莢膜包裹，在組織中呈圓形或卵圓形。根據(jù)莢膜多糖的抗原性，隱球菌分為A、B、C、D、AD五個血清型，尚有少量不確定型。我國以A型最多見，其次為B型和D型；A和D型是免疫缺陷患者的主要致病菌，血清型B和C很少致病，多見于免疫健全者。吸入隱球菌孢子是肺隱球菌病感染的主要途徑，70%的鴿糞中可檢測到隱球菌，但是接觸鴿糞并不是診斷隱球菌的必要條件[3-4]。本組有8例患者有明確鴿類飼養(yǎng)史，與文獻報道相符合。

肺隱球菌病(PC)多見于中年男性，嬰幼兒和老年人較少發(fā)病[5]。本組病例中男性26例，女性21例，患者年齡16～79歲，平均年齡50.4±13.5歲，70歲以上患者僅2例，與文獻報道相似。隱球菌是一種條件致病菌，在免疫功能正常人群中的感染率約1/100，000，而在免疫功能抑制人群中約5%～10%，在AIDS患者中可達到30%。免疫損害及慢性消耗性疾病患者為本病高危易感人群，特別是HIV感染患者[6]。但在沒有基礎(chǔ)疾病的正常人群也會發(fā)生感染，近年來無基礎(chǔ)疾病及接觸史的患者逐漸增多，隱形發(fā)病者亦增多。本組合并基礎(chǔ)疾病或存在易感因素的病例發(fā)生數(shù)(14/47)，免疫功能正常者達(33/47)。

PC在臨床表現(xiàn)上無特異性，癥狀輕重不一。常見的癥狀有咳嗽咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛等不典型癥狀，少見的包括胸悶、呼吸困難及盜汗、納差、體重下降等全身癥狀，部分患者無自覺癥狀，由體檢發(fā)現(xiàn)。依據(jù)免疫功能不同，PC臨床表現(xiàn)亦有不同。免疫功能正常者，病變較局限，易形成孤立病灶，故臨床表現(xiàn)為輕微咳嗽、咳痰和(或)低熱、胸痛，甚至可無任何癥狀僅通過體檢發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較好。免疫功能受損患者，由于不能限制病變發(fā)展，肺泡腔內(nèi)充滿隱球菌孢子，很快肺內(nèi)播散，病變直接彌漫性浸潤或由局限性擴展浸潤，可累及多個肺葉；因此其臨床癥狀較重，可出現(xiàn)急性呼吸道癥狀，如呼吸困難、低氧血癥；較重的全身表現(xiàn)：高熱、乏力、納差等，并可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，并發(fā)腦膜炎，伴有惡心嘔吐、頭痛等表現(xiàn)。本組患者中15例無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)患者，均為免疫功能正?；颊?；而有基礎(chǔ)疾病患者臨床表現(xiàn)相對較重，有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，2例合并腦膜炎感染患者有頭痛、嘔吐等表現(xiàn)，2例患者存在呼吸困難及Ⅰ型呼吸衰竭。

PC的HRCT亦缺乏典型改變，且病灶形態(tài)多變，根據(jù)免疫狀態(tài)的不同反應(yīng)，其所致的影像學(xué)表現(xiàn)亦有變化。免疫功能正常者多為結(jié)節(jié)肉芽腫型，也可表現(xiàn)為多個肺葉受累，典型表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)肺外周單發(fā)或多發(fā)、成簇且具有暈征的結(jié)節(jié)或腫塊[7]；免疫受損患者病累及多個肺葉，為片狀實變影、磨玻璃改變、局限浸潤性實變等，病灶大小不等，呈團塊狀，形態(tài)各異，邊界稍模糊，單肺葉或多肺葉，可為單側(cè)或雙側(cè)等；上述多種病變亦可混合存在。本組病例中，影像學(xué)表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)、多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊及片狀實變影均存在，部分患者多種征象混合，且易被誤診為腫瘤(12/47，25.5%)、肺炎(14/47，29.8%)、結(jié)核(2/47，4.3%)等，僅依據(jù)影像學(xué)難以直接明確診斷。

由于PC的影像學(xué)及臨床表現(xiàn)均缺乏特異性表現(xiàn)，在確診前常被誤診為其他疾病。確診的手段包括開胸肺活檢、經(jīng)支氣管鏡肺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、痰及灌洗液的培養(yǎng)以及腦脊液涂片等。本組病例中，有11例患者考慮腫瘤待排，經(jīng)外科胸腔鏡肺活檢明確；有36例患者經(jīng)肺穿刺活檢明確；2例患者因合并腦膜炎癥狀，腦脊液涂片陽性明確為腦轉(zhuǎn)移。對于PC，臨床中對于有鳥禽類尤以鴿類飼養(yǎng)史者；影像學(xué)表現(xiàn)為孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)影或斑片影實變影，且多位于肺外周、胸膜下的患者；抗生素治療無效者；肺部病變同時合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者均要考慮該病的可能，避免漏診、誤診的發(fā)生。在標本處理中，隱球菌在HE染色中不易識別，但隱球菌的莢膜黏多糖經(jīng)特殊染色容易識別，如阿爾辛蘭、PAS、Grocott-Gomori六胺銀染色均可顯示菌體。嗜黏液卡紅染色是隱球菌最具特異性的染色方法，可與其他酵母類真菌區(qū)別[8]。

有文獻報道手術(shù)切除的肺隱球菌病患者，有引發(fā)隱球菌腦膜腦炎的傾向，尤其是免疫功能異常者。因此，P C的治療多首選藥物治療，除了類腫瘤性表現(xiàn)以外，并不推薦手術(shù)治療。如肺部病灶經(jīng)內(nèi)科保守治療無效或肺部塊影與腫瘤不能鑒別時，可考慮手術(shù)切除，術(shù)后一旦確診，即使當時未出現(xiàn)中樞感染的癥狀，也必須進行腦脊液的常規(guī)檢查，并在手術(shù)后給予足夠療程的全身抗真菌治療。本組病例中，術(shù)后及穿刺明確患者分別給予氟康唑，伊曲康唑或兩性霉素B治療效果良好，僅一例合并腦膜炎重癥患者療效欠佳，經(jīng)多種抗真菌藥物治療后仍最終死亡。

因此，對肺隱球菌病患者，必須首先根據(jù)機體的免疫狀態(tài)和有無全身播散進行評估，然后再根據(jù)呼吸系統(tǒng)癥狀的輕重程度進行分級治療[1,9]。對于免疫功能正常的PC患者：推薦用氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素 B等；當重癥患者或合并中樞感染時，按照中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染方案治療：兩性霉素B 0.7～1 mg/kg/d + 5-氟胞嘧啶100 mg/kg/d治療2周，后氟康唑 400 mg/d治療<10周，再200 mg/d 持續(xù) 6～12個月。對于免疫功能異常的PC患者： (1)HIV陰性PC患者：如免疫缺陷或癥狀持續(xù)：氟康唑治療應(yīng) >6個月；(2) HIV陽性的PC患者：呼吸道癥狀輕到中度，氟康唑或伊曲康唑 200～400 mg/d，終身使用；或氟康唑 400 mg/d +氟胞嘧啶 100～150 mg/kg/d 10周；對重癥患者則按照中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染方案治療。

綜上所述，PC是一種重要的機會性感染性疾病，但因其臨床癥狀及影像學(xué)的非特異性表現(xiàn)，常難以診斷?；颊呙庖郀顟B(tài)不同，具有不同的臨床表現(xiàn)，疾病的嚴重程度如：重癥肺炎以及呼吸衰竭等都取決于患者的免疫反應(yīng)。治療建議同時考慮患者的免疫狀態(tài)及疾病的嚴重情況。根據(jù)患者流行病學(xué)，臨床及影像學(xué)依據(jù)，盡早獲取病原學(xué)診斷，及早治療及管理，可防止全身的擴散并改善患者的預(yù)后。