薛鴻 汪春輝 許能鑾 謝寶松 岳文香 陳愉生 李珍

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD，后文簡稱慢阻肺)是呼吸系統(tǒng)常見病，無論是在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，COPD都是發(fā)展最快的慢性疾病之一，預(yù)計到2020年其致死率占總病死率的第三位，致殘率占第五位[1]。慢阻肺已日益成為全球范圍關(guān)注的健康問題。而它所帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)無論是對社會還是對家庭都十分巨大。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)常常是患者入院治療的原因,也是導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)加重、肺功能惡化和患者死亡的主要因素[2-3]。

大氣是人類賴以生存的基本環(huán)境要素。自20世紀(jì)90年代以來，大氣污染物直接作用的靶器官是肺臟，而在所有肺部疾患中，慢阻肺是與大氣暴露最具有相關(guān)性的肺部疾患之一[4]。目前仍認(rèn)為吸煙和感染是引起慢阻肺急性加重的最重要誘因[1，4]。歐美國家大量的研究已經(jīng)證實大氣污染物可以引起慢阻肺發(fā)病率和病死率增加[5-6]。但在亞洲國家尤其是中國這樣的研究相對較少，而且由于我國地域遼闊，具有多民族、地理環(huán)境多樣化等特點，因此研究結(jié)果也不一致。東南沿海地區(qū)尚缺乏此類研究的大樣本量資料。因此，我們調(diào)查了2013年1月1日至2016年12月31日三年的福建省立醫(yī)院AECOPD入院資料和通氣數(shù)據(jù)，主要調(diào)查住院AECOPD患者的臨床資料和分布特點，并對各氣象因素與AECOPD 患者例數(shù)、痰液病原學(xué)情況等進(jìn)行線性相關(guān)與回歸分析，篩選出與AECOPD 相關(guān)的氣象因子，并進(jìn)行量化，使臨床上能夠更好地認(rèn)識AECOPD發(fā)生的季節(jié)和氣象特點，為本地區(qū)AECOPD防治提供了病原學(xué)和流行病學(xué)的寶貴數(shù)據(jù)，對于臨床開展針對性治療起到積極導(dǎo)向作用，為預(yù)防慢阻肺患者感染導(dǎo)致的病情急性加重的健康宣教提供了依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2013年1月-2016 年12月在福建省立醫(yī)院住院的AECOPD 患者，按如下入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)慢阻肺診斷明確，符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病診斷指南(2013年修訂版)》，即吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%,支氣管舒張試驗陰性。下列主要癥狀中任何2項持續(xù)超過2 d(呼吸困難、膿痰、痰量增多)或上述任何一項主要癥狀加重并有下列次要癥狀之一者(如喘息、咽喉痛、咳嗽和普通感冒癥狀)可確診為慢阻肺急性加重期；(2)入選的慢阻肺患者住址必須是福建省福州市六城區(qū)(包括鼓樓區(qū)、晉安區(qū)、臺江區(qū)、倉山區(qū)、馬尾區(qū)、長樂區(qū))七縣區(qū)(福清、連江、羅源、閩清、閩侯、永泰、平潭)居民，并且在當(dāng)?shù)鼐幼≈辽偃辏?3)所需的患者資料信息完整，無明確的缺項。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢阻肺診斷不明確的; (2)合并支氣管哮喘、肺癌及其他系統(tǒng)惡性腫瘤、支氣管擴張、肺間質(zhì)纖維化、嚴(yán)重心臟疾病(先天性心臟病、嚴(yán)重心臟瓣膜病、左心衰竭等)患者；(3)常住地址為福州以外患者；(4)無法留取生物標(biāo)本的患者。

納入研究的患者中，吸煙者定義為：連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者(1997年WHO定義)。呼吸衰竭者定義為于靜息條件下呼吸室內(nèi)空氣，并排除心內(nèi)解剖分流和原發(fā)于心排血量降低等情況后，動脈血氧分壓(PaO2)低于60 mmHg，可伴有二氧化碳分壓(PaCO2)高于50 mmHg。

本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，資料采集均經(jīng)過患者知情同意。

二、痰病原學(xué)檢查

患者在入院48 h內(nèi)漱口后深部咳痰的方法采集痰標(biāo)本，用無菌負(fù)壓吸取2 mL痰液移入無菌生理鹽水試管中，振蕩渾勻后分為3份，30 min內(nèi)送檢，一份送涂片鏡檢，鱗狀上皮細(xì)胞25個/低倍視野被視為合格，不合格者重新采集或丟棄，一份送痰細(xì)菌培養(yǎng)，一份送痰真菌培養(yǎng)。細(xì)菌鑒定和藥敏試驗儀器檢測采用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK-2COMPACT全自動細(xì)菌分析儀及配套耗材，血瓊脂平板、巧克力平板、麥康凱平板等均購自梅里埃(上海)生物制品有限公司。

三、氣象因素資料

選取同期福州地區(qū)氣象資料，包括每日24 h平均氣溫、日溫差、氣壓、相對濕度、日照時數(shù)以及風(fēng)速，資料來自福建省氣象局。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多組定量數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析和多元分析。

將氣象資料按下式做標(biāo)準(zhǔn)化處理，以克服氣象因子量綱之間的差異。

xt=(Xt-X)/δ

結(jié) 果

一、臨床基本資料

研究共納入816例慢阻肺急性加重期患者，其中男性598 例(73.3%)，女性218 例(26.7%)。患者基本資料(見表1)。

表1 住院慢阻肺急性加重期患者臨床資料

二、氣象因素變化基本資料

福建省位于中國東南沿海地帶，介于北緯23°33′～28°20′、東經(jīng)115°50′～120°40′之間，緊靠北回歸線北面，屬亞熱帶。其氣候區(qū)域差異較大，福州沿海區(qū)域?qū)儆谥衼啛釒?，地形?fù)雜，多丘陵。氣溫在6、7、8月份達(dá)高峰，在12、1、2月份達(dá)低谷；氣壓與之恰相反；溫差在3、4月份出現(xiàn)高峰；濕度在3、4、5、6月份達(dá)高峰；風(fēng)速全年變化不大，在8、9、10月份為低谷(見表2)。

表2 福州市氣象數(shù)據(jù)

三、入院AECOPD病原體感染狀況和季節(jié)分布

慢阻肺急性加重期最常見誘因為支氣管-肺部感染。對于感染性疾病診治要重視病原學(xué)檢測。我們進(jìn)一步調(diào)查入選的慢阻肺急性加重期患者痰液病原學(xué)資料，816例AECOPD患者痰培養(yǎng)陽性總計279例(34.19%)，其中細(xì)菌培養(yǎng)陽性229例，真菌培養(yǎng)陽性98例，兩者均陽性48例。共檢出病原菌404株，其中細(xì)菌292株(73.27%)(革蘭陰性菌215株，革蘭陽性菌77株)，真菌112株(27.72%)。具體分布(見表3)。

表3 住院慢阻肺急性加重期患者病原體分布情況

按氣象學(xué)劃分，3月到5月為春季，6月到8月為夏季，9月到11月為秋季，12月到次年的2月為冬季，對不同季度間入院AECOPD患者痰病原學(xué)進(jìn)行比較，結(jié)果(見表4)。結(jié)果提示格蘭陽性菌及真菌檢出情況在不同季節(jié)沒有顯著差異，而革蘭陰性菌痰檢出率在不同季節(jié)件有差異，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)，春季及冬季痰革蘭氏陰性菌檢出率較高。總體而言，痰培養(yǎng)檢出任意細(xì)菌情況及痰培養(yǎng)檢出任意病原菌情況在各個季度之間也略有差異，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)。

四、各氣象要素與AECOPD發(fā)病相關(guān)性分析

對AECOPD發(fā)病入院數(shù)與同期氣象因子進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)AECOPD月發(fā)病入院數(shù)與氣壓差、平均氣溫、平均相對濕度呈相關(guān)關(guān)系，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)；分析結(jié)果未見與其他氣象因子的顯著相關(guān)關(guān)系(P>0.05) (見表5)。

將AECOPD入院患者的痰培養(yǎng)菌陽率與同期氣象因子進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)痰培養(yǎng)菌陽率與平均氣溫、平均相對濕度、降水量呈相關(guān)關(guān)系，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)；分析結(jié)果未見與其他氣象因子的顯著相關(guān)關(guān)系(P>0.05) (見表5)。

將每月AECOPD入院患者中呼吸衰竭患者比率與同期氣象因子進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭率與平均氣壓、平均氣溫、晝夜溫差呈相關(guān)關(guān)系，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)；分析結(jié)果未見與其他氣象因子的顯著相關(guān)關(guān)系(P>0.05) (見表5)。

五、慢阻肺急性加重期入院患者預(yù)報模型的建立及驗證

為進(jìn)一步探討沿海地區(qū)氣象因素對AECOPD的影響關(guān)系，將相關(guān)分析篩選出有意義的 6 個指標(biāo)(平均氣壓、氣壓差、平均氣溫、晝夜溫差、平均相對濕度、平均風(fēng)速)做多元回歸分析(見表6)，其中篩選出晝夜溫差、平均相對濕度、平均氣壓，最后得到多元回歸方程:

y=46.297+3.872x1-3.205x2+2.354x3

式中，y為COPD 發(fā)病數(shù)，xi(i=1，2……n) 為標(biāo)準(zhǔn)化氣象因子,x1為溫差，x2為平均相對濕度，x3為平均氣壓。

利用上述建立的回歸模型計算預(yù)測值，并同實際情況進(jìn)行比較,實際值與預(yù)測值的相關(guān)系數(shù)r=0.897，說明建立的模型能較好地反應(yīng)實際情況，擬合效果較好。

表4 住院慢阻肺急性加重期患者病原體季節(jié)分布

表5 各氣象要素與慢阻肺急性加重期發(fā)病相關(guān)性分析

表6 影響慢阻肺急性加重期發(fā)病的多元回歸分析

討 論

反復(fù)急性加重、肺功能比正常人群逐年下降明是慢阻肺病情演變的特點(這句請再斟酌)，慢阻肺急性加重受環(huán)境因素影響較大，研究的特征對臨床實踐的治療有重大意義。環(huán)境因素中，氣象因素可影響氣道疾病的發(fā)病，但地區(qū)之間的差異巨大。福建省福州市地處我國南方沿海，有獨特的氣象特征，結(jié)合氣象要素實際分析福州市AECOPD發(fā)病對沿海地區(qū)的臨床實踐積累了寶貴數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，因慢阻肺急性加重期住院患者人數(shù)均在每年 3～5月份達(dá)到高峰，其次是11～1月。而既往研究報道，慢阻肺在冬春季節(jié)多發(fā)。本研究所在地為亞熱帶沿海，四季變化相對我國北方中原地區(qū)不夠分明，春季氣溫開始回升，早晚溫差變化大，但氣壓高，且空氣相對濕度是1年中最高的，是中國南方的典型的梅雨季節(jié)。本研究數(shù)據(jù)顯示3～5月慢阻肺急性加重期患者痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較高，同時期的直線相關(guān)分析中，痰培養(yǎng)菌陽率與溫度及濕度呈現(xiàn)正相關(guān)，提示南方春季這種高濕、高溫環(huán)境下慢阻肺患者氣道容易出現(xiàn)細(xì)菌負(fù)荷增加或新的菌株，可能是本地區(qū)春季慢阻肺急性加重期患者入院增加的重要因素。秋冬季節(jié)主要受冷高壓系統(tǒng)控制，受冷空氣刺激可能導(dǎo)致慢阻肺患者的呼吸道防御力進(jìn)一步下降導(dǎo)致AECOPD[7-8]。但我們的數(shù)據(jù)提示秋冬季節(jié)慢阻肺急性加重期住院患者中呼吸衰竭者較多，同時期的直線相關(guān)分析中，呼吸衰竭患者比率與溫度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，可能由于冷空氣影響下小氣道容易痙攣、水腫[9-10]，這對于肺功能重度損害的患者，容易加重通氣不足發(fā)生呼吸衰竭，也可能與慢阻肺患者不同臨床表型的不同反應(yīng)性有關(guān)[3]。

感染是慢阻肺急性加重的最常見誘因[11]。本研究中，816例AECOPD患者痰培養(yǎng)菌陽率約30.6%。痰培養(yǎng)的結(jié)果，影響因素較多，包括標(biāo)本的采集、抗生素的使用、培養(yǎng)條件等[12]，目前本研究中痰細(xì)菌培養(yǎng)中分離的病原體位居首位的是革蘭氏陰性菌，主要致病菌包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌，與國內(nèi)最近的文獻(xiàn)報道[12]類似，說明目前G-菌已變成AECOPD患者痰培養(yǎng)的首要菌群，但不同研究中不同G-菌的檢出情況存在一定差異。在本研究中，痰培養(yǎng)分離的病原體中革蘭陽性球菌所占比例較少，而真菌菌株占比高達(dá)27.72%，高于此前國內(nèi)報道[13-15]。此外白色念珠菌仍占據(jù)真菌菌株的首位(占真菌60.72%)，但本地區(qū)曲霉菌檢出率比國內(nèi)報告的比例略高，本地區(qū)氣候濕熱，是真菌繁殖的良好環(huán)境，是否是真菌感染呈本地區(qū)較為高發(fā)的因素還需要進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。但應(yīng)注意教育慢阻肺患者加強環(huán)境的清潔衛(wèi)生，減少感染機會。此外，高齡、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、長期應(yīng)用激素等是慢阻肺合并真菌感染的危險因素[16-17]，這在臨床治療AECOPD中應(yīng)引起高度重視。

目前眾多研究僅針對病毒的流行特點[18]，而關(guān)于細(xì)菌感染誘發(fā)AECOPD與季節(jié)性變化的氣象因素的相關(guān)性，目前較少相關(guān)報道。對此，我們進(jìn)一步分析了住院AECOPD患者病原學(xué)和氣候的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌占AECOPD患者痰細(xì)菌檢出病原菌的首位，其感染率在不同季節(jié)之間有所差異，冬、春季高于夏、秋季節(jié)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但革蘭氏陽性菌及真菌檢出率在各個季節(jié)之間并沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。冬春季節(jié)的氣候特征是寒冷及氣候突變，溫差大，研究報道此類氣候條件下呼吸道黏膜分泌功能降低、纖毛運動減弱[19]，氣道自凈能力減弱可能是該季節(jié)呼吸道感染多發(fā)的原因。我們考慮和慢阻肺患者多存在氣道病原菌定植，部分患者出現(xiàn)AECOPD可能是由于氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷增加有關(guān)[19-20]，這種氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷的變化與氣道自凈能力關(guān)系密切，而氣道自凈能力受季節(jié)改變的氣象因素影響較大[21]。定植菌以革蘭陰性菌最為常見，因此革蘭陰性菌的檢出率季節(jié)差異較大。然而痰培養(yǎng)檢測手段尚無法區(qū)分定植與新發(fā)的感染，近年不斷發(fā)展的分子生物學(xué)的手段，對未來進(jìn)一步探索AECOPD與細(xì)菌感染的關(guān)系有幫助。

研究結(jié)果提示在東南沿海地區(qū)，AECOPD入院與平均氣溫、溫差、相對濕度、氣壓等氣象因子有密切的相關(guān)性。文中利用直線相關(guān)分析并未發(fā)現(xiàn)風(fēng)速對AECOPD、日照時間對AECOPD發(fā)病的顯著影響。需要考慮本市所處的沿海地區(qū)常年風(fēng)速偏大，且較為接近北回歸線，日照時間相對變化不大。后續(xù)，本研究利用多元回歸分析所建立的AECOPD發(fā)病入院數(shù)預(yù)測模型，該模型回代檢驗效果較好，提示在福建這一亞熱帶沿海地區(qū)，多元氣象要素的影響下，對AECOPD發(fā)病影響較大的氣象要素應(yīng)重點關(guān)注日溫差、平均相對濕度、平均氣壓。氣溫對呼吸系統(tǒng)疾病的影響較大[22]。這一觀點得到目前國內(nèi)外相關(guān)研究比較一致的認(rèn)同，考慮可能是慢阻肺患者存在慢性氣道炎癥和肺內(nèi)周圍血管床減少，加之大部分患者高齡，氣道的溫度調(diào)節(jié)功能下降，對低溫及溫度的變化更加敏感等[23]。目前關(guān)于濕度對AECOPD影響的研究不多。有研究表明，濕度對疾病的作用并不是呈單一的線性關(guān)系[9]，濕度太高可影響體表水分蒸發(fā)，呼吸反應(yīng)性加快以代償，肺功能檢查可觀察到呼吸道阻力增高；濕度太低則使呼吸道黏膜干燥而引起呼吸道炎癥[24]。因此相對濕度對慢阻肺的作用可能還需進(jìn)一步多中心的研究證實。有學(xué)者認(rèn)為，氣壓變化對慢阻肺的影響主要表現(xiàn)在對氧分壓的影響：當(dāng)氣壓下降時，大氣中的氧分壓、肺泡的氧分壓和動脈血氧飽和度隨之下降，使機體供氧不足，導(dǎo)致呼吸不暢和胸悶感[25]。但氣象學(xué)上氣壓往往受氣溫影響較大，一個地區(qū)的氣壓水平與當(dāng)?shù)氐臍鉁爻拭黠@負(fù)相關(guān)。大多數(shù)研究表明，氣壓與AECOPD發(fā)病率呈正相關(guān)，提示氣壓因素的作用可能是氣溫對慢阻肺作用的一個反應(yīng)。本研究結(jié)果與之相符。根據(jù)以上結(jié)果，在普通氣象預(yù)報基礎(chǔ)上，增加針對慢阻肺患者對醫(yī)療預(yù)報對指導(dǎo)患者預(yù)防感染有重要意義。

考慮氣象因素是作為外界因素影響機體功能，不同的個體及疾病的不同階段對外界刺激會有不同的反應(yīng)，而且本次分析過程使用的資料來自住院資料，因條件有限，暫時沒有收集到考慮門診資料，此外，慢阻肺急性加重還與生活習(xí)慣、生態(tài)環(huán)境質(zhì)量、人口素質(zhì)等多因素有關(guān)[1]，以上這些提示，選取有代表性的人群進(jìn)行前瞻性的研究將更有助于對慢阻肺的科學(xué)研究。由于慢阻肺病程長且呈進(jìn)行性發(fā)展，其急性加重是破壞肺功能、加重患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的重要因素，鑒于AECOPD與氣象要素關(guān)系密切，在開展醫(yī)療氣象相關(guān)檢測和進(jìn)一步預(yù)報研究有著廣闊的發(fā)展前景，本研究積累的數(shù)據(jù)對進(jìn)行針對性的健康教育和指導(dǎo)臨床慢阻肺急性加重期預(yù)防有重要意義。