尹淑慧，石澤亞，周正雄，詹敏，羅媛慧

甲氨蝶呤是兒童惡性腫瘤治療的主要化療藥物之一。大劑量甲氨蝶呤(High-dose Methotrexate，HD-MTX)能有效提高血液和腦脊液中的藥物濃度,在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)鞏固化療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[1]。HD-MTX的主要不良反應(yīng)包括感染、粒細(xì)胞缺乏、發(fā)熱及黏膜損害等，其中口腔黏膜炎發(fā)生率高達(dá)40%～70%[2]?？谇粷円l(fā)的疼痛可導(dǎo)致患兒進(jìn)食困難、營(yíng)養(yǎng)不良，甚至繼發(fā)全身感染，使化療中斷或延長(zhǎng)[3]。積極預(yù)防患兒化療性口腔黏膜炎，對(duì)于患兒順利治療及生活質(zhì)量的提高具有重要意義?；熜钥谇火つぱ椎念A(yù)防方法較多，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中口腔冷療法是一種低成本低風(fēng)險(xiǎn)且行之有效的預(yù)防方法[4]，但是目前指南僅推薦將其用于接受5-氟尿嘧啶化療以及造血干細(xì)胞移植前接受高劑量美法侖化療的成人腫瘤患者[5]。李靜[6]將口含冰塊的方法用于接受大劑量甲氨喋呤化療的成人患者，顯著降低了口腔黏膜炎發(fā)生率，但是口含冰塊法溫度過低，舒適度差，患者依從性低且易導(dǎo)致凍傷，故不適宜用于兒童。降溫貼通過高分子水凝膠層吸收貼附處皮膚的熱量，并通過汽化作用散熱，使局部皮膚持續(xù)降溫，其用于甲狀腺切除術(shù)后早期頸部冷敷[7]、扁桃體術(shù)后降低疼痛[8]等方面均取得良好的效果。鑒此，筆者將降溫貼冷敷用于預(yù)防兒童大劑量MTX化療所致口腔黏膜炎，取得了較滿意的效果，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 經(jīng)湖南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選擇湖南省人民醫(yī)院兒童血液腫瘤科2017年6月至2019年6月收治的接受大劑量MTX化療的ALL患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～14歲；②化療前無口腔疾患；③處于鞏固治療階段，需進(jìn)行大劑量MTX化療；④患兒具備溝通能力，家屬能正確表達(dá)并配合操作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染；②合并其它腫瘤；③合并重要器官嚴(yán)重疾??；④對(duì)薄荷腦或?qū)αu基苯酸過敏者。共納入患兒102例，按照隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組各51例，兩組一般資料比較見表1。所有患兒完成本研究，無中途脫落者。

表1 兩組一般資料比較

注：mM為大劑量甲氨蝶呤+四氫葉酸鈣+6-巰基嘌呤，HR-1′為長(zhǎng)春新堿+大劑量甲氨蝶呤+四氫葉酸鈣，HR-2′為長(zhǎng)春地辛+大劑量甲氨蝶呤+四氫葉酸鈣++異環(huán)磷酰胺。

1.2干預(yù)方法

兩組在整個(gè)化療周期的化療方法：化療前1 d，開始5%碳酸氫鈉5 mL/kg水化堿化，連用1周，每天液體入量為3 000 mL/m2，維持尿液pH為7～8；化療第1天，MTX 3g/m2，連續(xù)靜脈滴注12 h；MTX化療結(jié)束后24 h，開始靜脈輸注亞葉酸鈣15 mg/m2，每6小時(shí)輸注1次，共6次。

1.2.1組建干預(yù)小組 由1名曾在兒童血液腫瘤科有過2年輪科學(xué)習(xí)經(jīng)歷的兒科醫(yī)生(負(fù)責(zé)降溫貼效果和舒適度測(cè)試，購(gòu)買實(shí)驗(yàn)設(shè)備，患兒口腔pH值、口腔黏膜炎分級(jí)等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的評(píng)估測(cè)量)及4名護(hù)士組成，其中1名為護(hù)理學(xué)博士，研究生導(dǎo)師，負(fù)責(zé)干預(yù)方案設(shè)計(jì)及指導(dǎo)，質(zhì)量控制；1名為護(hù)師，在讀研究生，在兒童血液腫瘤科工作5年，負(fù)責(zé)降溫貼效果和舒適度測(cè)試，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的評(píng)估及收集；1名為副主任護(hù)師，在兒童血液腫瘤科工作30年，負(fù)責(zé)對(duì)患兒及其家屬進(jìn)行口腔衛(wèi)生知識(shí)培訓(xùn)，全程質(zhì)量控制；1名為香港中文大學(xué)在讀護(hù)理學(xué)博士，研究領(lǐng)域?yàn)閮和耗[瘤，負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估測(cè)量，數(shù)據(jù)收集整理。

1.2.2降溫貼降溫效果、安全性、舒適度及粘附性測(cè)試 從納入本研究的102例患兒中選擇15例志愿者患兒，將濟(jì)南齊魯藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)的降溫貼貼敷在其雙側(cè)面頰處，使用紅外降溫儀分別在0、1、2、3、4、5、6、7、8 h測(cè)量并對(duì)比冷敷處皮膚溫度與前額、耳廓、頸后皮膚處溫度。結(jié)果表明：在0～8 h內(nèi)，局部皮溫平均降低1.74～3.52℃，且在4～6 h時(shí)降溫幅度最大，降溫效果最長(zhǎng)可維持8 h左右。同時(shí)，未引起皮膚紅腫過敏，安全系數(shù)高。降溫貼的貼合面柔軟透氣，患兒進(jìn)食或活動(dòng)時(shí)未脫落，粘附性好，舒適度高。

1.2.3口腔衛(wèi)生培訓(xùn)及口腔護(hù)理方法

1.2.3.1對(duì)照組 對(duì)患兒及其家屬進(jìn)行口頭和書面口腔衛(wèi)生方面培訓(xùn)，包括多飲水，避免口腔黏膜干燥，飯后用軟毛牙刷刷牙，避免吃堅(jiān)硬及辛辣刺激食物，以保持口腔清潔，避免損傷口腔黏膜。使用常規(guī)口腔護(hù)理方法:1%碳酸氫鈉溶液和0.2%亞葉酸鈣鹽水溶液交替漱口。含漱方法：患兒口含漱口液10～15 mL后仰頭，使其在口腔內(nèi)保留至少30 s，在咽部停留至少10 s，并鼓動(dòng)兩頰，讓漱口液與黏膜充分接觸后吐出。每天含漱5次，晨起、睡前和三餐后各1次。從化療當(dāng)天8：00開始，持續(xù)1周。

1.2.3.2觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，在含漱同時(shí)使用降溫貼持續(xù)冷敷。采用濟(jì)南齊魯藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)的降溫貼持續(xù)冷敷，尺寸：70 mm×100 mm，由研究人員統(tǒng)一發(fā)放。冷敷方法：根據(jù)患兒臉部面積將降溫貼裁剪成相應(yīng)大小，一般兒童使用時(shí)將降溫貼對(duì)半剪開，得到相同大小的2塊(35 mm×50 mm)，然后清潔面部，揭開貼片表面的透明薄膜，將凝膠面貼于患兒兩側(cè)頰部。每6小時(shí)更換貼片1次，從化療當(dāng)天8：00開始，持續(xù)1周。

1.3評(píng)價(jià)方法 ①口腔pH值。在化療第1天早上實(shí)施口腔護(hù)理前及口腔護(hù)理1周后，分別測(cè)定兩組口腔pH值。測(cè)定方法：用清水漱口后，指導(dǎo)患兒模擬咀嚼1 min，然后在一次性藥杯中吐出少量口腔分泌物，將pH試紙放入杯中,使試紙被唾液完全浸濕,取出等待10 s，再與標(biāo)準(zhǔn)試紙卡對(duì)照,讀取數(shù)據(jù)。②口腔黏膜及口腔疼痛。評(píng)估方法：每日晨患兒清潔口腔后，用手電筒觀察評(píng)估患兒口腔黏膜情況。觀察有無紅斑、潰瘍及個(gè)數(shù)，出現(xiàn)部位、時(shí)間、面積，口腔黏膜炎分為5級(jí)。0級(jí)：口腔黏膜正常；Ⅰ級(jí)：只出現(xiàn)黏膜紅斑，無潰瘍，輕微疼痛，不影響進(jìn)食；Ⅱ級(jí)：出現(xiàn)明顯的黏膜紅斑，伴散在潰瘍，疼痛較嚴(yán)重，可進(jìn)食半流質(zhì)；Ⅲ級(jí)：出現(xiàn)大面積潰瘍，疼痛嚴(yán)重，僅能進(jìn)食半流質(zhì)；Ⅳ級(jí)：出現(xiàn)片狀潰瘍，疼痛劇烈，無法進(jìn)食[9]。同時(shí)采用面部表情量表[10]評(píng)估患兒口腔疼痛，由6種卡通臉譜組成，從微笑(不疼)到痛苦哭泣(無法忍受的疼痛)依次賦0～5分，由患兒自行選擇可代表自己疼痛程度的臉譜。評(píng)估日期為第8、15、22天，因?yàn)榭谇火つぱ淄ǔＴ?次HD-MTX化療后7～14 d發(fā)生，在2～3周內(nèi)癥狀減輕[11]。對(duì)于觀察期間出院的患兒(住院時(shí)間<22 d)，出院前由干預(yù)小組教會(huì)家屬評(píng)估口腔黏膜和口腔疼痛的方法，之后每天電話隨訪，詳細(xì)詢問并記錄患兒口腔黏膜及口腔疼痛情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件分析數(shù)據(jù)，進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組干預(yù)前后口腔pH值比較 見表2。

組別例數(shù)干預(yù)前干預(yù)后對(duì)照組516.25±0.546.84±0.54觀察組516.29±0.516.92±0.50t-0.987-2.014P0.3280.049

2.2兩組不同時(shí)間口腔黏膜炎發(fā)生率、分級(jí)及口腔疼痛評(píng)分比較 見表3。

表3 兩組不同時(shí)間口腔黏膜炎發(fā)生率、分級(jí)及口腔疼痛評(píng)分比較

注：*P<0.05。

3 討論

3.1降溫貼冷敷可有效改善口腔內(nèi)環(huán)境 口腔真菌感染的病原體以口腔白色念珠菌最為常見，其生長(zhǎng)的適宜環(huán)境為pH值約5.5的酸性環(huán)境?？谇煌僖赫H值為6.6～7.1，化療時(shí)患者口腔pH值會(huì)有所下降，唾液分泌減少，口腔真菌增殖風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后觀察組口腔pH值高于對(duì)照組(P<0.05)，表明降溫貼冷敷有利于提高口腔pH值，改善口腔內(nèi)環(huán)境。對(duì)照組采用1%碳酸氫鈉溶液漱口能夠改變口腔酸性環(huán)境，0.2%亞葉酸鈣鹽水溶液具有清潔殺菌功效，兩者合用可提高口腔pH值，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用了降溫貼持續(xù)冷敷，使口腔局部溫度顯著降低，細(xì)胞代謝速度減慢，從而進(jìn)一步提高口腔pH值。Karagozoglu等[13]研究也證實(shí)，冷療有利于口腔環(huán)境從酸性轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性，降低口腔黏膜炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2降溫貼冷敷有利于預(yù)防口腔黏膜炎，減輕口腔疼痛 大劑量MTX化療直接損傷口腔黏膜上皮細(xì)胞，抑制口腔黏膜細(xì)胞增殖，破壞口腔黏膜組織，導(dǎo)致口腔潰瘍。本研究顯示，觀察組在第8、15、22天口腔黏膜炎發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，口腔黏膜炎分級(jí)輕于對(duì)照組，口腔疼痛評(píng)分低于對(duì)照組(均P<0.05),表明降溫貼冷敷能有效預(yù)防大劑量MTX化療所致口腔黏膜炎，減輕口腔疼痛?？赡茉颍篗TX可直接在唾液中分泌[14]，口腔內(nèi)血管網(wǎng)豐富，加之兒童口腔黏膜細(xì)胞分裂指數(shù)較高，導(dǎo)致大劑量MTX化療時(shí)，其口腔內(nèi)血藥濃度較高。而降溫貼可以降低口腔局部溫度，使口腔黏膜毛細(xì)血管收縮，從而大大減少M(fèi)TX在口腔局部的濃度，減輕藥物對(duì)口腔上皮細(xì)胞的影響[15];另一方面，低溫時(shí)細(xì)胞代謝率和細(xì)胞耗氧量降低，組織細(xì)胞對(duì)有害刺激的反應(yīng)減弱，對(duì)藥物毒性的應(yīng)答能力降低[16]，可起到一定的鎮(zhèn)痛效果；同時(shí)，口腔pH值已成為影響中重度口腔黏膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)口腔pH值提高，口腔處于偏堿性環(huán)境時(shí)可抑制感染發(fā)生[17]；最后，本研究采用的降溫貼含有對(duì)羥基苯酸和薄荷腦，兩者均具有廣泛抗菌作用，可防止真菌生長(zhǎng)，在一定程度上預(yù)防黏膜炎。又因?yàn)榛熜钥谇火つぱ椎陌l(fā)生部位以頰部最為常見[18]，本研究觀察組將降溫貼持續(xù)冷敷患兒雙側(cè)頰部，對(duì)多發(fā)部位重點(diǎn)預(yù)防，效果更好。此外，本研究采用的降溫貼所含成分均屬于天然清涼成分，富含60%以上水分子，膠體柔軟，透氣性強(qiáng)，患兒感覺舒適，依從性提高。同時(shí)，降溫貼操作簡(jiǎn)單快捷，且一次性使用可避免交叉感染，安全性高。

4 小結(jié)

本研究在常規(guī)口腔護(hù)理的基礎(chǔ)上，將降溫貼冷敷于大劑量甲氨蝶呤化療患兒面頰部，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有利于改善口腔pH值，有效降低口腔黏膜炎發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，并減輕患兒口腔疼痛。但本研究樣本量過小，且預(yù)防口腔黏膜炎的效果可能與降溫貼本身的質(zhì)量相關(guān)。今后將設(shè)計(jì)更大樣本量的研究驗(yàn)證效果，并且進(jìn)一步探索冷療法預(yù)防其他化療藥物致患兒口腔炎的效果。