黃樹杰，龍安妮，王遷，胡暢，徐廣陽(yáng)，劉思博，劉晶哲，李雷，唐鋒

目前主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)已獲得廣泛推廣并成為治療降主動(dòng)脈擴(kuò)張性疾病的有效手段[1-2]。然而，目前臨床上使用的支架普遍對(duì)血管的幾何順應(yīng)性較差，導(dǎo)致部分治療病例存在內(nèi)漏[3-4]或者支架源性新發(fā)破口等并發(fā)癥[5-6]。為此，本研究擬應(yīng)用3D 打印技術(shù)成型個(gè)性化主動(dòng)脈覆膜支架并利用改良的支架輸送系統(tǒng)完成胸降主動(dòng)脈腔內(nèi)血管重建，以此驗(yàn)證3D 打印技術(shù)制造個(gè)性化主動(dòng)脈覆膜支架結(jié)合改良的輸送系統(tǒng)治療主動(dòng)脈擴(kuò)張性疾病的可行性。

1 材料與方法

實(shí)驗(yàn)對(duì)象和分組：我們于2018年1月至2019年3月選擇6只50kg左右實(shí)驗(yàn)用豬（北京科興實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖中心提供）,隨機(jī)分為兩組：個(gè)性化支架組（n=3）和標(biāo)準(zhǔn)化支架組（n=3）。個(gè)性化支架組置入個(gè)性化主動(dòng)脈覆膜支架（個(gè)性化支架）3 枚，標(biāo)準(zhǔn)化支架組置入標(biāo)準(zhǔn)化直筒型主動(dòng)脈覆膜支架（標(biāo)準(zhǔn)化支架）3 枚，兩組支架均通過(guò)3D 打印技術(shù)制作。

覆膜支架的制作：利用實(shí)驗(yàn)豬的降主動(dòng)脈CT 血管造影圖像設(shè)計(jì)個(gè)性化支架的形狀及直徑（平均直徑的120%作為支架外徑），完成參數(shù)調(diào)整，并以此參數(shù)控制打印噴頭的方向及打印厚度，然后利用3D 打印技術(shù)中的熔融沉積技術(shù)成型主動(dòng)脈水溶性犧牲內(nèi)芯（以上稱為3D 打印可控沉積技術(shù)）。內(nèi)芯表面再逐層涂覆聚醚型聚氨酯，外層編制鎳鈦合金骨架后再次逐層涂覆聚醚型聚氨酯，溶解水溶性內(nèi)芯獲得個(gè)性化支架（圖1A）。標(biāo)準(zhǔn)化支架以平均直徑的120%為支架外徑采取相同方式制作成型（圖1B）。

改良的支架輸送系統(tǒng)：將如上覆膜支架套入輸送器，使用包裹膜將覆膜支架包裹并捆綁，將釋放控制線引出輸送器尾端。在覆膜支架頭端縫合一枚可顯影限位環(huán)并穿限位導(dǎo)絲固定于覆膜支架大彎側(cè)（圖1C、1D）。將組裝好的覆膜支架進(jìn)行消毒包裝備用。

圖1 主動(dòng)脈覆膜支架、改良輸送系統(tǒng)、術(shù)后復(fù)查造影及病理結(jié)果

支架置入及術(shù)后評(píng)估方法：經(jīng)左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈穿刺置入5F 微穿刺鞘；正中開(kāi)腹游離腹主動(dòng)脈置入8F 動(dòng)脈鞘，造影確認(rèn)主動(dòng)脈及其分支位置。腹主動(dòng)脈交換為22F 導(dǎo)鞘，自左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈鞘內(nèi)置入網(wǎng)籃導(dǎo)絲捕獲覆膜支架輸送系統(tǒng)限位釋放導(dǎo)絲并引出。Lunderquist 導(dǎo)絲導(dǎo)引覆膜支架輸送系統(tǒng)至降主動(dòng)脈，同時(shí)提拉限位導(dǎo)絲至覆膜支架限位環(huán)位于降主動(dòng)脈大彎側(cè)（圖1D），釋放覆膜支架。再次造影確認(rèn)覆膜支架貼壁情況，若發(fā)現(xiàn)內(nèi)漏則應(yīng)用Coda 球囊進(jìn)行支架內(nèi)擴(kuò)張成形。置入前后采集主動(dòng)脈各位置動(dòng)態(tài)血壓。術(shù)后1 個(gè)月經(jīng)股動(dòng)脈穿刺行數(shù)字化減影血管造影術(shù)了解覆膜支架在位情況及貼壁情況，解剖豬主動(dòng)脈觀察支架與主動(dòng)脈內(nèi)膜關(guān)系并留取主動(dòng)脈管壁做病理分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的方式表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

支架置入結(jié)果：所有覆膜支架均成功置入，術(shù)后造影顯示定位良好。個(gè)性化支架組無(wú)內(nèi)漏發(fā)生；標(biāo)準(zhǔn)化支架組發(fā)生1 只實(shí)驗(yàn)豬大彎側(cè)I 型內(nèi)漏，術(shù)中應(yīng)用Coda 球囊成形后仍有少量?jī)?nèi)漏。

術(shù)前、術(shù)后主動(dòng)脈動(dòng)態(tài)血壓的測(cè)量結(jié)果：主動(dòng)脈內(nèi)由近心端至遠(yuǎn)心端五個(gè)位置（主動(dòng)脈弓左鎖骨下動(dòng)脈開(kāi)口近端、覆膜支架起始部、覆膜支架中部、覆膜支架下部及覆膜支架下方降主動(dòng)脈）測(cè)量血壓。個(gè)性化支架組術(shù)前及術(shù)后收縮壓與標(biāo)準(zhǔn)化支架組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。兩組實(shí)驗(yàn)豬術(shù)前、術(shù)后收縮壓測(cè)量散點(diǎn)圖見(jiàn)圖2、圖3。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)豬術(shù)前、術(shù)后主動(dòng)脈各位置收縮壓測(cè)量結(jié)果（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

圖2 兩組實(shí)驗(yàn)豬術(shù)前收縮壓測(cè)量散點(diǎn)圖

圖3 兩組實(shí)驗(yàn)豬術(shù)后收縮壓測(cè)量散點(diǎn)圖

術(shù)后1 個(gè)月經(jīng)股動(dòng)脈穿刺造影結(jié)果（圖1E、1F）。解剖豬主動(dòng)脈取出支架時(shí)未見(jiàn)管腔血栓形成，標(biāo)準(zhǔn)化支架組存在I 型內(nèi)漏的1 只實(shí)驗(yàn)豬見(jiàn)支架與大彎側(cè)主動(dòng)脈壁未完全貼合。

病理分析結(jié)果：留取主動(dòng)脈管壁做病理分析，病理結(jié)果顯示個(gè)性化支架組置入術(shù)后主動(dòng)脈未見(jiàn)明顯血栓及內(nèi)膜損傷；標(biāo)準(zhǔn)化支架組中2 只實(shí)驗(yàn)豬標(biāo)準(zhǔn)化支架置入術(shù)后主動(dòng)脈未見(jiàn)明顯血栓及內(nèi)膜損傷，存在I 型內(nèi)漏的1 只實(shí)驗(yàn)豬主動(dòng)脈內(nèi)膜表面可見(jiàn)薄層血栓形成，未見(jiàn)明顯內(nèi)膜損傷（圖1G、1H）。

3 討論

主動(dòng)脈擴(kuò)張性疾病包括主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層，長(zhǎng)期以來(lái)都被認(rèn)為是嚴(yán)重的致死性疾病，已知的患者院內(nèi)死亡高危因素包括性別、年齡、高血壓等，另有研究表明血清高密度脂蛋白膽固醇水平與主動(dòng)脈夾層患者院內(nèi)死亡呈負(fù)相關(guān)[7]。開(kāi)放手術(shù)仍是Stanford A 型主動(dòng)脈夾層的重要治療方式，其手術(shù)方式也在不斷更新[8]。然而對(duì)于降主動(dòng)脈瘤以及Stanford B 型主動(dòng)脈夾層，主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)已成為開(kāi)放手術(shù)的有效替代治療方式。

主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)的成功實(shí)施主要取決于覆膜支架系統(tǒng)的安全性及有效性?，F(xiàn)有覆膜支架系統(tǒng)集中的問(wèn)題是對(duì)血管走行的幾何順應(yīng)性較差，不能有效滿足個(gè)體病變的特征，導(dǎo)致部分受治個(gè)體貼壁不良而出現(xiàn)內(nèi)漏[3-4]以及支架源性新發(fā)破口[5-6]。其發(fā)生的主要原因?yàn)楦材ぶЪ苄螤钆c直徑對(duì)靶血管的形狀與直徑不契合而導(dǎo)致貼壁不良（內(nèi)漏發(fā)生），并與支架位移的關(guān)系密切。非匹配支架的彈性回直力（支架被置于彎曲的主動(dòng)脈時(shí)恢復(fù)本身直行狀態(tài)的傾向）及徑向支撐力（支架恢復(fù)本身最大直徑的力）則在支架源性新發(fā)破口形成中起著決定性作用。因此，解決這兩個(gè)問(wèn)題的關(guān)鍵在于制造出符合血管走形并且直徑合適的主動(dòng)脈覆膜支架。

3D 打印技術(shù)針對(duì)主動(dòng)脈疾病已經(jīng)成功地進(jìn)行模型打印，獲得了更為全面和直觀的解剖信息[9]。目前，3D 打印技術(shù)已經(jīng)被廣泛用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[10]。這項(xiàng)技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)學(xué)時(shí)代具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前在血管領(lǐng)域更多僅限于制作解剖模型以供手術(shù)計(jì)劃、教育、訓(xùn)練及組織工程學(xué)[11-12]。2014 年，Amerini 等[13]利用CT 資料獲得了豬的右心腔三維重建模型，在此基礎(chǔ)上利用3D 打印技術(shù)生產(chǎn)出壓縮鎳鈦諾支架，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了個(gè)性化一體支架治療三尖瓣反流的可行性。本研究通過(guò)3D 打印及可控沉積技術(shù)設(shè)計(jì)制作個(gè)性化支架，3D 打印的優(yōu)勢(shì)在于覆膜與支架的一體化塑形和融合，并獲得了對(duì)彎曲血管幾何的順應(yīng)特性；可控沉積技術(shù)可輔助控制3D 打印噴頭的方向及打印厚度，以更高效和精確的制作個(gè)性化支架模型。

本研究有限的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，個(gè)性化支架有效貼覆于主動(dòng)脈內(nèi)壁，未見(jiàn)明顯內(nèi)漏及內(nèi)膜損害，而標(biāo)準(zhǔn)化覆膜支架組1 只實(shí)驗(yàn)豬發(fā)生了不可糾正的I型內(nèi)漏，且內(nèi)漏位于大彎側(cè)，考慮因標(biāo)準(zhǔn)化支架與彎曲的降主動(dòng)脈大彎側(cè)貼覆不良導(dǎo)致，提示了個(gè)性化支架對(duì)彎曲血管的貼覆性能可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化支架。

另外，為明確個(gè)性化支架對(duì)靶血管的血流動(dòng)力學(xué)是否產(chǎn)生影響，我們對(duì)置入術(shù)后降主動(dòng)脈以及覆膜支架內(nèi)各部位進(jìn)行了動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量，與標(biāo)準(zhǔn)化支架對(duì)比，各部位血壓無(wú)明顯差異，表明個(gè)性化支架能較好貼覆主動(dòng)脈管壁，而未造成主動(dòng)脈縮窄或扭折。

為保證個(gè)性化支架能順應(yīng)主動(dòng)脈的幾何特征，需要相應(yīng)的精準(zhǔn)釋放系統(tǒng)從而將覆膜支架釋放在主動(dòng)脈的確切部位，以保證其釋放時(shí)支架彎曲方向與主動(dòng)脈相同。因此，我們?cè)诂F(xiàn)有捆綁式支架釋放系統(tǒng)上進(jìn)行改良，于支架頂端固定可顯影限位環(huán)，結(jié)合大彎側(cè)限位釋放導(dǎo)絲，確保覆膜支架于冠狀面、矢狀面均契合降主動(dòng)脈幾何結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該定位技術(shù)可行并且安全，實(shí)現(xiàn)了個(gè)性化支架的彎曲方向與降主動(dòng)脈方向一致。

豬的主動(dòng)脈與人體正常主動(dòng)脈解剖相似，因此是理想的覆膜支架置入實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚14]。由于目前并沒(méi)有成熟的主動(dòng)脈瘤或夾層動(dòng)物模型的制作方法可以借鑒，并且驗(yàn)證覆膜支架及相匹配的輸送系統(tǒng)的可行性只需模擬臨床支架釋放過(guò)程，真實(shí)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)置入支架足以達(dá)到目的，因此我們并沒(méi)有對(duì)實(shí)驗(yàn)豬主動(dòng)脈進(jìn)行疾病模型處理。

本研究旨在驗(yàn)證3D 打印技術(shù)制作個(gè)性化主動(dòng)脈覆膜支架結(jié)合改良的輸送系統(tǒng)的可行性，因此入組動(dòng)物數(shù)量較少，結(jié)果證明該設(shè)計(jì)支架及輸送系統(tǒng)系統(tǒng)治療降主動(dòng)脈擴(kuò)張性疾病腔內(nèi)治療技術(shù)上可行。但因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物數(shù)量過(guò)少以及隨訪時(shí)間較短，未能更好地驗(yàn)證個(gè)性化覆膜支架的有效性及安全性，我們將在以后的研究中擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。