陳繼躍 冀飛 王秋菊 韓東一

中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部，國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

聾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，聾病防治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京100853）

聽神經(jīng)?。ˋN）的典型特征是耳聲發(fā)射和/或耳蝸微音電位存在，而ABR（auditory brainstem responses，ABR）波形缺失或極度異常?；颊呓?jīng)常抱怨聽得見卻聽不清楚，尤其是在噪聲環(huán)境下。AN被認(rèn)為是一種聽神經(jīng)失同步的結(jié)果，是由于在神經(jīng)通路的不同位置，包括耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞、內(nèi)毛細(xì)胞與聽覺神經(jīng)之間的突觸，或上行聽覺神經(jīng)，聲音信息被破壞而導(dǎo)致的。它是感音神經(jīng)性聾的一種特殊類型[1]。1992年顧瑞等根據(jù)其聽力學(xué)測試結(jié)果將其診斷為低頻中樞感音神經(jīng)性聾[2]。1996年Starr根據(jù)它的聽力學(xué)特征將其命名“聽神經(jīng)病”并進(jìn)行定義[3]。隨著新生兒聽力篩查聯(lián)合耳聾基因篩查的全面的推廣和普及，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)病的極度異型性以及病因和病理生理多樣性的特點(diǎn)，2008年在意大利科莫舉辦的新生兒聽力篩查國際會議上將其改名為“聽神經(jīng)病譜系障礙（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）”[4,5]。而隨著聽神經(jīng)病的病因已逐漸清晰和明確，2017年國際耳內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會上專家認(rèn)為“聽神經(jīng)病”這一診斷名詞更有助于患者理解和認(rèn)識本疾病，同時(shí)也有助于本病的進(jìn)一步探究[6]。2019年英國聽力學(xué)協(xié)會在嬰幼兒聽神經(jīng)病譜系障礙的評估和管理共識中提出ANSD和AN同樣有助于對疾病的認(rèn)識，并提出ANSD是聽力學(xué)測試結(jié)果的一種“l(fā)abel”，而不是診斷，它需要進(jìn)一步檢查和隨訪來證實(shí)。盡管AN患者聽力檢查結(jié)果相似，每個(gè)病例的嚴(yán)重程度以及治療的有效性可能不同[7]。迄今對于AN患者(尤其是兒童)，如何以及何時(shí)實(shí)現(xiàn)聽力和語言發(fā)展以及影響其發(fā)展的因素還沒有共識[8]。

耳聾基因和其蛋白產(chǎn)物的信息顛覆了我們對涉及聽覺的分子過程的認(rèn)識，同時(shí)也加強(qiáng)了我們對聽覺分子過程的改變?nèi)绾螌?dǎo)致聽力損失的理解[9]。人類基因組圖譜的成功繪制已經(jīng)創(chuàng)造了大量與臨床相關(guān)的知識。目前，如果病因不明，基因panels是耳聾分子診斷金標(biāo)準(zhǔn)，這些基因芯片的確診率范圍在16-42%，在非綜合癥型耳聾中診斷成功率更大[10]。AN相關(guān)致病基因OTOF和AUNA1在耳蝸中表達(dá)[4,11]，提示病變位于突觸前，PJVK在聽覺神經(jīng)中表達(dá)，則提示病變在突觸后[4,12]，DIAPH3和AIFM1致病突變則直接損傷螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[13]。GJB2基因的某些位點(diǎn)突變可能引起毛細(xì)胞內(nèi)部和神經(jīng)末梢的改變[14]，TMPRSS3在耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞及螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元體內(nèi)表達(dá)[15,16]，ATP1A3主要在聽覺傳入神經(jīng)和內(nèi)毛細(xì)胞之間表達(dá)[16]，OPA1基因突變導(dǎo)致聽神經(jīng)末端脫髓鞘[11,17]，SLITRK6在內(nèi)耳表達(dá)[18]。這些致病基因突變表達(dá)不同部位的信息為AN的干預(yù)提供了更精準(zhǔn)的信息，本文的目的是系統(tǒng)的闡述基因診斷在AN患者行人工耳蝸植入的效果分析的意義。

1 聽神經(jīng)病的概況

在感音神經(jīng)性聾中AN發(fā)病率為2.4%-15%，在高危因素的新生兒中AN高達(dá)23%[19]。AN患者發(fā)病時(shí)間分兩個(gè)年齡段，大部分在新生兒和兒童期出現(xiàn)癥狀或在青少年期或成年早期，男女分布比例大致相同[20]。大多數(shù)患者為雙側(cè)發(fā)病，也有單側(cè)發(fā)病，后者可能由于聽覺結(jié)構(gòu)發(fā)育異常引起如蝸神經(jīng)發(fā)育不全，橋小腦角腫瘤或其他明確病變[23]。聽神經(jīng)病患者聽力損失程度范圍可從正常到極重度耳聾變化[5,7]。Teresa等人研究報(bào)道64%AN兒童耳聾程度為輕度至重度，36%為極重度耳聾[22]。聽神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制還不明確，但是它的病因異型性逐漸被大家認(rèn)識。其病理生理病變包括突觸前（內(nèi)毛細(xì)胞損傷），內(nèi)毛細(xì)胞-聽覺神經(jīng)突觸[23]，突觸后（螺旋神經(jīng)節(jié)，樹突和軸突障礙）和聽覺中樞障礙（聽覺腦干）[19,21]。病因包括早產(chǎn)、發(fā)育遲緩、高膽紅素血癥、缺氧、耳毒性藥物、低出生體重、傳染病、鉍中毒[24]和各種遺傳疾病[3]。大約40%患者有潛在的遺傳基礎(chǔ)，相對較少的突變被認(rèn)為導(dǎo)致語后聾AN[16]。AN的病變部位與從內(nèi)耳到聽覺腦干信號傳遞通路受損有關(guān)如內(nèi)毛細(xì)胞，內(nèi)毛細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)之間的突觸和上行聽覺神經(jīng)本身損傷有關(guān)[25]。Starr等人（2008）[26]根據(jù)聽神經(jīng)病病變部位分為:I型(突觸前)，和II型（突觸后）。

目前，人工耳蝸植入仍是重度至極重度感音神經(jīng)性聾和聽神經(jīng)病患者的最佳的聽覺康復(fù)策略。人工耳蝸繞過受損的毛細(xì)胞直接刺激螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。因此，人工耳蝸植入后的效果主要依賴于存在足夠功能性聽覺神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，尤其是耳聾者的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，這些殘存的神經(jīng)結(jié)構(gòu)直接影響人工耳蝸植入效果[27]。因此，人工耳蝸在I型病變病人中的獲益效果明顯，故通過基因檢測判斷AN不同病變部位來診斷、鑒定這些結(jié)構(gòu)的損傷以及損傷程度有助于預(yù)測耳聾治療效果。

2 不同的AN相關(guān)致病基因?qū)I效果的影響

AN患者的人工耳蝸的助聽效果比感音神經(jīng)性聾的患者更難以預(yù)測，因此，AN人群考慮CI需要特別謹(jǐn)慎[28]，但是有學(xué)者們認(rèn)為通過CI電刺激可以克服神經(jīng)不同步[29]。不同的AN相關(guān)致病基因在聽覺通路上的表達(dá)部位不同，不同部位的病變及病變程度對CI效果的影響不同。幾乎所有非綜合征型耳聾基因僅在內(nèi)耳表達(dá)，尤其是在基底膜、骨螺旋板、內(nèi)毛細(xì)胞、外毛細(xì)胞、Reissner膜，螺旋韌帶，血管紋和頂蓋膜[30]，而綜合征AN人群中致病基因則主要引起神經(jīng)脫髓鞘和軸索病變。如下我們系統(tǒng)的總結(jié)了國內(nèi)外不同AN相關(guān)致病基因?qū)е轮囟戎翗O重度耳聾人群對CI術(shù)后效果的影響。

非綜合型AN患者CI術(shù)后聽力康復(fù)效果從遺傳角度分析與致病基因表達(dá)的部位和致病程度有關(guān)。OTOF基因致病的人群行CI相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道中（見表1）[28,31-43]，95%（55/58例）患者術(shù)后獲益效果明顯，僅在Zadro等報(bào)道的3例CI術(shù)后聽覺感知能力改善緩慢。因此，區(qū)分DFNB9與其他AN非常重要，OTOF突變是AN患者耳蝸植入預(yù)后良好的重要生物標(biāo)志物[44]。

表1 非綜合癥型聽神經(jīng)病人工耳蝸植入術(shù)后效果一覽表Table 1 The list of the outcome of cochlear implantation for nonsyndromic auditory neuropathy

近來研究表明TMPRSS3是成人語后聾常見的遺傳因素[45]。TMPRSS3編碼跨膜絲氨酸蛋白酶3，功能暫不明。AN相關(guān)的TMPRSS3基因突變?nèi)巳盒蠧I文獻(xiàn)報(bào)道中[40,46-49]，78%（11/14例）患者CI術(shù)后言語康復(fù)效果良好，術(shù)后半年至三年言語識別力提高了56-90%左右，僅Eppsteiner等人報(bào)道的2例TMPRSS3致病突變患者人工耳蝸術(shù)后康復(fù)效果差[53]。TMPRSS3患者的CI效果的差異性可能與病變程度相關(guān)，該類型的AN人群中CI術(shù)后聽力改善和言語的康復(fù)還局限于小樣本量，需要進(jìn)一步大樣本量和長期效果的研究來論證。

另外，Lang-Roth等人報(bào)道與AN相關(guān)的AUNA1中，3名家庭成員接受了人工耳蝸植入，其中1人甚至在短時(shí)間內(nèi)就能使用電話進(jìn)行正常交流[50]。Runge等和Ahlers等報(bào)道3例TMTC2突變導(dǎo)致AN患者CI術(shù)后都能獲得很好的言語表達(dá)能力[12,51]。 雖 然 PJVK、12SrRNA（T1095C）[57]、AUNX1 和GJB2相關(guān)的AN未見報(bào)道CI植入相關(guān)文獻(xiàn)，不過根據(jù)這些相關(guān)基因的表達(dá)部位和功能可以對CI術(shù)后效果進(jìn)行評估，如GIB2在耳蝸膜迷路中表達(dá)，以及12SrRNA-(T1095C)在線粒體中表達(dá)影響ATP酶的高量產(chǎn)出，它們不影響聽神經(jīng)末端和聽神經(jīng)本身傳輸功能，因此，可推測CI有助于耳聾患者的聽覺康復(fù)和言語能力的發(fā)育。

在綜合征AN患者中致病基因常引起神經(jīng)脫髓鞘和軸索病變。患者CI術(shù)后聽力，言語和語言交流改善情況與致病基因引起的神經(jīng)病變程度有關(guān)。Pau等人報(bào)道WS（Waardenburg syndrome,WS）患者中真性AN占20%，CI術(shù)后經(jīng)墨爾本言語察覺類別檢查結(jié)果提示聽力康復(fù)效果差的概率較高[53]。Brookes等人報(bào)道1例DDON患者行CI術(shù)后2年其言語，語言和聽力測試均表現(xiàn)較差[54]。該2篇AN相關(guān)綜合征的研究報(bào)道CI效果差提示該類人群的聽神經(jīng)脫髓鞘程度或殘存的聽神經(jīng)纖維數(shù)量不足以通過CI超生理電刺激的方式重建聽神經(jīng)活動同步化。

CI能夠幫助AN表型的CMT人群有效的改善聽力和語言交流能力，但其康復(fù)時(shí)間有差異性。Anzalone和Leenheer等人分別報(bào)道1例患者CI術(shù)后獲得良好的語言溝通能力[55,56]。同時(shí)，Postelmans和Goswamy等人分別報(bào)道1例CI術(shù)后6-9個(gè)月時(shí)CI助聽下言語識別力分別達(dá)到59%和53%[57,58]，該2例患者聽力和言語康復(fù)時(shí)間較慢。因此，推測AN表型的CMT人群因耳蝸神經(jīng)同步化活動被破壞導(dǎo)致SNHL，而人工耳蝸植入通過超生理電刺激的方式重建神經(jīng)活動同步化，但其聽覺康復(fù)過程較慢。

Sinnathura等報(bào)道家庭2名基因分類不明的BVVL導(dǎo)致聽神經(jīng)病表型的兄弟姐妹行人工耳蝸植入術(shù)，術(shù)后助聽效果差，其中男患者術(shù)后21個(gè)月BKB(Bench-Kowal-Bamford)句子測試評分為0，女患者術(shù)后半年BKB句子測試評分在安靜下為25%，噪聲下為3%[59]，而Menezes等人對1例因SLC52A2純合突變導(dǎo)致的核黃素缺乏而出現(xiàn)AN表型的患者經(jīng)核黃素治療1年后聽力無法逆轉(zhuǎn)的患者選擇人工耳蝸術(shù)，術(shù)后助聽效果進(jìn)行研究結(jié)果表明她的語言感知能力有顯著的進(jìn)步（BKB句子測試評分從術(shù)前的0%至術(shù)后1年提高至94%），使她能夠回到正常的教室繼續(xù)學(xué)習(xí)語言[60]。Anderson等人對3例行人工耳蝸植入的BVVL患者進(jìn)行術(shù)前和術(shù)后助聽效果的評估，結(jié)果提示3名患者術(shù)后的聽覺行為分級標(biāo)準(zhǔn)（Categories of Auditory Performance，CAP）和聽覺語音評估（Auditory Speech Sound Evaluation，ASSE）評分較術(shù)前均有明顯改善,術(shù)后3個(gè)月CAP均提高至2-5級[61]。該人群的早期基因診斷信息可以有效的預(yù)防疾病的發(fā)展，以及對無法逆轉(zhuǎn)的患者進(jìn)行有效的干預(yù)。

另外，其他相關(guān)的綜合征型AN行人工耳蝸植入術(shù)的報(bào)道，如 FRDA(2013)、CAPOS(2017)、OPA1(2015)，均提示患者術(shù)后獲得良好的CI助聽效果，如Frewin等人報(bào)道了1例雙側(cè)CI的FRDA患者，術(shù)中耳蝸電極陣列均無反應(yīng)，然而，術(shù)后1個(gè)月開機(jī)后患者獲得良好的聽力和言語康復(fù)效果，術(shù)后雙耳CI助聽BKB評分達(dá)到77%[62]。Han等人報(bào)道了2例CAPOS綜合征ATP1A3致病突變患者CI術(shù)后3和6個(gè)月后言語康復(fù)良好，術(shù)后3個(gè)月K-CID評分均在90%以上[16]。Santarelli等人報(bào)道了8例OPA1致病突變患者行CI術(shù)后7名CI患者言語康復(fù)效果好，術(shù)后1年開放聲場雙音節(jié)識辨評分為50%-90%[17]。該研究結(jié)果提示這類人群可能殘存足夠數(shù)量的聽神經(jīng)纖維或髓鞘可以通過CI的電刺激進(jìn)行聲信號的傳遞。

上述非綜合征和綜合征型聽神經(jīng)病人群中人工耳蝸植入術(shù)術(shù)后效果差異較大，尤其是綜合癥型聽神經(jīng)病人群中。這些文獻(xiàn)研究雖然局限于有限的病例中，但是，人工耳蝸植入術(shù)后的獲益效果是可見的。突觸前病變?nèi)鏞TOF的聽神經(jīng)病人群中人工耳蝸的效果顯而易見，而突觸、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和聽神經(jīng)本身病變的人群中，若殘存足夠數(shù)量的突觸、螺旋神經(jīng)節(jié)和聽神經(jīng)纖維或髓鞘能夠使聽神經(jīng)同步化，人工耳蝸在該部分人群中是有效果的。

3 基因診斷應(yīng)用于分析AN患者CI效果的展望

雖然AN人群中CI效果的差異性為AN制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療帶來了挑戰(zhàn)，基因診斷技術(shù)不斷的發(fā)展和完善，發(fā)現(xiàn)AN相關(guān)的致病基因日益增多。AN的基因型和表型一致性很差，迄今為止，僅發(fā)現(xiàn)OTOF和TMPRSS3的基因型和表型一致[48]。這些遺傳信息不僅對AN致聾的機(jī)制有了深入的了解，而且為進(jìn)一步研究AN人群CI術(shù)后效果的差異性提供了理論依據(jù)。

雖然一些新發(fā)現(xiàn)的AN相關(guān)的基因在聽覺通路中的表達(dá)部位、功能和致病機(jī)制不清，也為術(shù)前預(yù)估CI效果帶來了一定的難度，但是隨著基因診斷、電生理診斷和心理物理診斷技術(shù)不斷的發(fā)展和結(jié)合可逐漸對AN精準(zhǔn)定位，以及明確AN人群的發(fā)病病因、致病特點(diǎn)、發(fā)病過程、病理生理和致病機(jī)制，進(jìn)一步精準(zhǔn)的評估CI效果[63]。