張曦木 張雪倩 馮 聰 黎檀實

流行性感冒（influenza）合并肺炎是流感病毒感染時最易合并的并發(fā)癥［1］，又稱流感相關(guān)性肺炎，指流感病毒本身，或流感病毒與其他病原（包括其他病毒、細(xì)菌、真菌等）感染機(jī)體所導(dǎo)致的肺炎，流感病毒性肺炎是指單純由流感病毒本身引起的肺炎，混合感染性肺炎是指流感病毒和其他病原共同感染機(jī)體引起的肺炎，繼發(fā)細(xì)菌性肺炎是指流感病毒被清除后，繼發(fā)細(xì)菌感染引起的肺炎［2］，在臨床工作中不易區(qū)分，少數(shù)患者的病情進(jìn)展非常迅速，能夠在短期內(nèi)進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、呼吸衰竭、多臟器功能衰竭等。在季節(jié)性流感期間，每10 萬人中有9.9 人死于流感相關(guān)的呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)疾?。?］，是流感病毒感染后引起死亡的主要原因。全球范圍的幾次大流行均為甲型流感病毒引發(fā)［4］，而乙型流感病毒未見大面積流行，對于乙型流行性感冒合并肺炎報道較少，人們普遍認(rèn)為乙型流感病毒致病力較弱［5］。本文對2017 年11 月至2018 年3 月就診于解放軍總醫(yī)院的甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎患者的臨床特點、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行總結(jié)，對兩種流行性感冒合并肺炎的臨床特征進(jìn)行對比分析，以期對流行性感冒合并肺炎進(jìn)行全面了解。

資料與方法

一、觀察對象

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)收集2017 年11 月至2018 年3 月就診于解放軍總醫(yī)院的流行性感冒合并肺炎患者160 例，其中甲型流行性感冒合并肺炎78 例，乙型流行性感冒合并肺炎82 例。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)最后入組共134 例，其中甲型流行性感冒合并肺炎患者68 例（A 組），乙型流行性感冒合并肺炎患者66 例（B 組）。 A 組中男性42 例（62%）、女性26 例（38%），年齡18 ～91 歲，平均年齡為（51.4±18.3）歲；B 組中男性48 例（73%）、女性18 例（27%），年齡16～98 歲，平均年齡為（65.5±19.6）歲。對年齡及性別進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者年齡的χ2值為16.551，P 值為0.000，具有統(tǒng)計學(xué)意義，而性別無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、納入排除標(biāo)準(zhǔn)

參考中華人民共和國國家衛(wèi)生和健康委員會（NHFPC）發(fā)布的流行性感冒診療方案（2018 年版）制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①流感病毒咽拭子核酸檢測陽性；②臨床表現(xiàn)有流感樣癥狀（頭疼、發(fā)熱、肌痛、全身不適、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、乏力、食欲差、畏寒寒戰(zhàn)、咽痛、干咳、鼻塞流涕、胸骨后不適、眼結(jié)膜充血；③年齡≥13 歲；④肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）”［6］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①長期服用激素或免疫抑制；②免疫功能低下或患有免疫缺陷疾病的患者、長期接受化療治療；③懷孕或哺乳期女性；④年齡＜13 歲；⑤臨床資料不完整的。

三、實驗材料及方法

1.血培養(yǎng)：生物梅里埃BACT／ALERT?3D。

2.痰培養(yǎng)：賽默飛世爾中國Thermo Scientific。

3.采用回顧性分析的研究方法，通過Excel 表格對入選患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)資料、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0 軟件對收集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述。正態(tài)分布數(shù)據(jù)且方差齊兩組之間的比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)或方差不齊者采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本臨床資料

1.患者臨床癥狀以高熱、乏力、干咳為流行性感冒合并肺炎最主要的首發(fā)癥狀，其中63 例（92.6%）甲型流行性感冒合并肺炎和58 例（87.8%）乙型流行性感冒合并肺炎以此為首發(fā)癥狀。甲型流行性感冒合并肺炎體溫峰值集中在39.0 ℃～39.9 ℃（52%），而乙型流行性感冒合并肺炎體溫峰值集中在38.0 ℃～38.9 ℃（47%），兩組在首發(fā)癥狀無明顯差異性。

2.既往基礎(chǔ)疾?。杭韧刑悄虿?、支氣管擴(kuò)張這兩種基礎(chǔ)疾病更易感染乙型流感病毒，而既往有高血壓、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、冠心病等基礎(chǔ)疾病患有甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎的，二者易感性無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 兩組患者基本臨床資料比較［n（%）］

二、實驗室檢查

兩組在血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、肝腎功能等實驗室檢查方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但仍可看出乳酸脫氫酶均明顯升高，且甲型流行性感冒合并肺炎的乳酸脫氫酶（413.8±293.1）U／L 高于乙型流行性感冒合并肺炎（350.4±321.0）U／L，見表2、3。

表2 兩組患者血常規(guī)、CRP 結(jié)果比較

表3 兩組患者生化結(jié)果比較

甲型流行性感冒合并肺炎患者中22 例留取痰培養(yǎng)，18 例痰培養(yǎng)結(jié)果陽性，4 例金黃色葡萄球菌，6 例鮑曼不動桿菌（通過臨床癥狀及實驗室檢查明確為致病菌），3 例肺炎克雷伯桿菌，5 例曲霉菌；4 例留取血培養(yǎng)，4 例血培養(yǎng)結(jié)果陽性，3 例金黃色葡萄球菌，1 例鮑曼不動桿菌。乙型流行性感冒合并肺炎患者中23 例留取痰培養(yǎng)，20 例痰培養(yǎng)結(jié)果陽性，5 例金黃色葡萄球菌，8 例鮑曼不動桿菌（通過臨床癥狀及實驗室檢查明確為致病菌），3 例肺炎克雷伯桿菌，4 例曲霉菌；5 例留取血培養(yǎng)，4 例血培養(yǎng)結(jié)果陽性，2 例金黃色葡萄球菌，1 例鮑曼不動桿菌，1 例肺炎鏈球菌。甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在病原學(xué)結(jié)果上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

三、影像學(xué)表現(xiàn)

流行性感冒合并肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)主要是：快速進(jìn)展的雙肺受累靠近胸膜的片狀磨玻璃影、實變。其中47 例（69.1%）甲型流行性感冒合并肺炎和51 例（77.2%）乙型流行性感冒合并肺炎累及雙肺；12 例（17.6%）甲型流行性感冒合并肺炎和10 例（15.2%）乙型流行性感冒合并肺炎累及右肺，且累及右下肺比例更高，包括8 例（11.8%）甲型流行性感冒合并肺炎、7 例（10.6%）乙型流行性感冒合并肺炎；9 例（13.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和5 例（7.6%）乙型流行性感冒合并肺炎累及左肺，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在累及部位上無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。68 例甲型流行性感冒合并肺炎和66 例乙型流行性感冒合并肺炎均未合并肺結(jié)核。9 例（13.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和10 例（15.2%）乙型流行性感冒并發(fā)肺炎合并胸腔積液，8 例（11.8%）甲型流行性感冒合并肺炎和11 例（16.6%）乙型流行性感冒合并肺炎僅表現(xiàn)為片狀磨玻璃影；49 例（72.0%）甲型流行性感冒合并肺炎和7 例（10.2%）乙型流行性感冒合并肺炎表現(xiàn)為片狀磨玻璃影和實變共存，χ2值為54.278，P＜0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

四、治療與轉(zhuǎn)歸

大部分患者進(jìn)行抗病毒治療，58 例（85.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和53 例（80.3%）乙型流行性感冒合并肺炎就診早期服用奧司他韋；68 例（100%）甲型流行性感冒合并肺炎和64 例（96.9%）乙型流行性感冒合并肺炎患者給予抗細(xì)菌治療；甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎經(jīng)驗性抗真菌治療比例相近，其中10 例（14.7%）甲型流行性感冒合并肺炎和8 例（12.1%）乙型流行性感冒合并肺炎早期進(jìn)行經(jīng)驗性抗真菌治療；兩種流感病毒后肺炎的激素應(yīng)用比例接近，7 例（10.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和8 例（12.1%）乙型流行性感冒合并肺炎就診早期進(jìn)行激素治療。14 例（20.6%）甲型流行性感冒合并肺炎和18 例（27.2%）乙型流行性感冒合并肺炎病程中因病情需要進(jìn)行機(jī)械通氣。32 例甲型流行性感冒合并肺炎和35 例乙型流行性感冒合并肺炎收入住院。7 例（10.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和11 例（16.7%）乙型流行性感冒合并肺炎死亡。59 例（86.8%）甲型流行性感冒合并肺炎和55 例（83.3%）乙型流行性感冒合并肺炎痊愈。通過χ2檢驗發(fā)現(xiàn)甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在治療及預(yù)后上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

討 論

中國國家流感監(jiān)測中心的結(jié)果顯示，2017 年11 月份后流感樣病例就診比例明顯高于過去三年同期水平，病毒檢測陽性率已達(dá)往年高峰水平，流感確診住院和死亡病例數(shù)也明顯上升，此次流感病例高峰期在2017 年12 月和2018 年1 月，死亡病例高峰期也集中在該區(qū)間，病毒類型以甲型流感（H1N1、H3N2）、乙型流感（Yamagata 型）為主［7］。對于乙型流感病毒感染研究相對較少，國內(nèi)可見報道多集中在兒童［8-9］，少有成人病例報道。本文通過收集2017 年11 月至2018 年3 月就診于解放軍總醫(yī)院的流行性感冒合并肺炎患者134 例，對其中甲型流行性感冒合并肺炎患者68 例、乙型流行性感冒合并肺炎患者66 例進(jìn)行了回顧性分析，納入報道較少的乙型流行性感冒合并肺炎，以總結(jié)兩種不同類型流行性感冒合并肺炎的異同，旨在全面了解流行性感冒合并肺炎。

流行性感冒合并肺炎是流感病毒感染人體后最常見的并發(fā)癥，也是死亡的主要原因之一。本文中134 例流行性感冒患者合并肺炎死亡18 例（13.4%），其中甲型流行性感冒合并肺炎死亡7 例（10.2%），乙型流行性感冒合并肺炎死亡11 例（16.7%）。季節(jié)性流感同樣可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部感染甚至死亡［10］，本文發(fā)現(xiàn)，此次流行性感冒合并肺炎的發(fā)病年齡較大，且乙型流行性感冒合并肺炎患者的年齡高于甲型流行性感冒合并肺炎患者，一些研究認(rèn)為年齡≥65 歲是影響流行性感冒合并肺炎預(yù)后的獨立危險因素，老年人在季節(jié)性流感時屬高危人群［11-12］，而2009 年的甲型H1N1 流感主要危及青壯年，患者平均年齡小于季節(jié)性流感患者［13］。無論是甲型流行性感冒合并肺炎還是乙型流行性感冒合并肺炎，男性發(fā)病率均高于女性，同期在其他地區(qū)也發(fā)現(xiàn)一樣的規(guī)律［14］。流行性感冒合并肺炎的發(fā)病率與肺部基礎(chǔ)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病有關(guān)，特別是代謝性疾病可加速流行性感冒合并肺炎進(jìn)展［15-16］，通過分析既往史發(fā)現(xiàn)乙型流行性感冒合并肺炎既往患有糖尿病的比例高于甲型流行性感冒合并肺炎，且有統(tǒng)計學(xué)意義，而乙型流行性感冒合并肺炎患者循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病多于甲型流行性感冒合并肺炎患者，但無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。有研究收集158 例患者資料并進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出發(fā)熱、咳嗽是流行性感冒合并肺炎早期最主要的表現(xiàn)［17］，本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)流行性感冒合并肺炎患者中，發(fā)熱、干咳、乏力為最常見的始發(fā)癥狀。因此，在流感高發(fā)季節(jié)的老年人突發(fā)高熱、干咳、乏力，尤其是合并有肺部基礎(chǔ)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病應(yīng)首先警惕其發(fā)展為流行性感冒合并肺炎的可能，及早就醫(yī)。

Rios 等［18］發(fā)現(xiàn)流行性感冒合并肺炎的肺CT 最常見的表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性間質(zhì)浸潤，其次是右下葉實變。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論甲型流行性感冒合并肺炎還是乙型流行性感冒合并肺炎均易累及雙肺，如單側(cè)肺受累多累及右肺，這可能與右肺的主支氣管形狀比較粗短、走行較直，病原感染更易侵襲有關(guān)。根據(jù)收集到的流行性感冒合并肺炎肺部影像資料整體來分析，甲型流行性感冒合并肺炎主要表現(xiàn)為磨玻璃影和實變共存的特點，而乙型流行性感冒合并肺炎表現(xiàn)以實變?yōu)橹鳌Ｒ虼?，在流感高發(fā)期，如影像學(xué)表現(xiàn)為迅速進(jìn)展的雙肺彌漫的滲出、實變應(yīng)高度懷疑流感病毒感染。

本文結(jié)果提示，甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在血常規(guī)、肝功能、腎功能相比無明顯差異，但甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎的乳酸脫氫酶均較正常標(biāo)準(zhǔn)明顯升高，相關(guān)機(jī)制可能與流感病毒對心肌、肝臟造成的損傷有關(guān)。在2009 年甲型H1N1 流感流行期間，阿根廷多中心研究發(fā)現(xiàn)流行性感冒合并肺炎患者乳酸脫氫酶水平明顯升高，且乳酸脫氫酶測定在死亡和存活者之間存在有顯著差異［18］；寧波大學(xué)附屬醫(yī)院的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶與流行性感冒合并肺炎預(yù)后具有一定相關(guān)性［19］。流感病毒感染易合并細(xì)菌和真菌感染，其原因可能與流感病毒抑制機(jī)體的先天性免疫應(yīng)答，為呼吸道正常的定植細(xì)菌向肺部侵襲提供多種條件有關(guān)［20］。本文發(fā)現(xiàn)流行性感冒合并肺炎合并鮑曼不動桿菌的比例最高，這可能與就診患者多來源于其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診或就診前自行使用抗生素有關(guān)。第二位為金黃色葡萄球菌，這可能與感染流感病毒后，吞噬細(xì)胞對細(xì)菌清除能力下降、引起肺內(nèi)皮滲漏相關(guān)［21-22］，美國CDC 報道的流行性感冒合并肺炎合并金黃色葡萄球菌的死亡病例中，兒童與老人較多［23］，國內(nèi)同期也有流行性感冒合并肺炎合并金黃色葡萄球菌的報道［24-25］，因此在流感高發(fā)期間，需高度警惕金黃色葡萄球菌的合并感染。人們普遍認(rèn)為乙型流行性感冒合并肺炎相對溫和［26］，而本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙型流感病毒同樣容易合并細(xì)菌感染（30.3%）。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎合并真菌感染的比例相近似，但考慮到真菌的實驗室送檢及培養(yǎng)陽性率較低，其真實比例可能更高。流行性感冒合并肺炎中合并曲霉菌感染的比例最高，既往認(rèn)為曲霉菌感染宿主的危險因素是免疫缺陷，而本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫功能正常者在感染流感病毒后同樣易合并曲霉菌感染，有文獻(xiàn)報道病毒感染后合并曲霉菌的發(fā)生率為7.8%［27］。因此，在流感季如發(fā)現(xiàn)既往免疫狀態(tài)正常的流行性感冒合并肺炎患者，經(jīng)積極針對細(xì)菌感染治療效果不佳時應(yīng)盡早經(jīng)驗性抗真菌治療并增加送檢率。

流行性感冒合并肺炎的重要特征為急性肺損傷，在病變早期常經(jīng)驗性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素減輕肺部炎癥反應(yīng)［28］，而目前對于激素如何應(yīng)用尚無定論。很多回顧性研究表明，糖皮質(zhì)激素并不能改善流行性感冒合并肺炎患者預(yù)后，甚至?xí)黾永^發(fā)感染的幾率［29］，本文結(jié)果中，我院甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎均有10%～12%的患者早期應(yīng)用小劑量激素治療，主要目的在于抑制炎癥反應(yīng)，但應(yīng)用劑量及何時停藥并無指南明確，主要根據(jù)病情進(jìn)展及滲出情況評估。早期抗病毒治療有助于防止病情進(jìn)展［30］，預(yù)后與用藥早晚密切相關(guān)，本文結(jié)果中大部分流行性感冒合并肺炎患者均口服奧司他韋治療，盡管大部分患者出現(xiàn)癥狀已超過48 h，但仍認(rèn)為對于癥狀緩解及防治病情進(jìn)展有一定作用。合并金黃色葡萄球菌可降低機(jī)體對炎癥損傷的耐受能力，致死率高，應(yīng)盡早聯(lián)合應(yīng)用抗陽性球菌藥物［31］。這與美國傳染病學(xué)會制定的治療原則相同，該指南推薦應(yīng)用第三代頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類／氟喹諾酮類藥物，如影像學(xué)提示空洞浸潤或痰培養(yǎng)提示革蘭氏陽性球菌，建議加用覆蓋陽性球菌藥物［32］。鑒于真菌培養(yǎng)陽性結(jié)果假陰性率較高，對應(yīng)用廣譜抗生素效果不佳、病情進(jìn)展快，即便既往免疫功能正常者，在無病原學(xué)結(jié)果回報時也可考慮應(yīng)用經(jīng)驗性抗真菌治療。

綜上所述，本文結(jié)果提示，在流感高發(fā)季節(jié)，如老年人出現(xiàn)高熱、干咳、乏力等癥狀，生化提示乳酸脫氫酶升高，肺CT 提示雙肺彌漫性間質(zhì)滲出、實變，應(yīng)高度警惕流感發(fā)生。與以往報道不同，乙型流行性感冒合并肺炎同樣易合并細(xì)菌、真菌感染，死亡率不低于甲型流行性感冒合并肺炎。明確診斷流行性感冒合并肺炎應(yīng)積極抗病毒、經(jīng)驗性覆蓋抗細(xì)菌治療，效果不佳可經(jīng)驗性抗真菌治療，在早期肺部炎癥滲出明顯時可考慮小劑量全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用。