田 飛 張 蓉 郭 慶 雷云宏 周法庭 余曉剛 楊路煥 李子峰 劉靜蘭

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443003)

百草枯( paraquat，PQ) 化學(xué)名為1,1’-二甲基-4,4’-聯(lián)吡啶，分子式C12H14N2Cl2，是一種有機(jī)雜環(huán)類非選擇性速效觸滅型除草劑和脫葉劑，吸濕性無色晶體，在酸性及中性環(huán)境中相對(duì)穩(wěn)定，在堿性環(huán)境中迅速水解[1]。PQ在我國(guó)工農(nóng)業(yè)中應(yīng)用廣泛，因缺乏特效解毒劑，中毒后病死率可高達(dá)20%～80%。有研究證實(shí)，PQ中毒可導(dǎo)致患者快速進(jìn)展至肺間質(zhì)纖維化和多器官功能衰竭，可能與氧化損傷、肺泡損傷和炎癥反應(yīng)等機(jī)制有關(guān)[2,3]。PQ中毒事件在我國(guó)的發(fā)生率較高，大多數(shù)由于口服或誤服引起[4]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PQ中毒的研究主要集中于治療方法，對(duì)于PQ中毒預(yù)后相關(guān)因素的研究相對(duì)較少。本研究為進(jìn)一步探討PQ中毒預(yù)后的相關(guān)因素，回顧性分析2017年1月～2019年6月我院就診的97例急性PQ中毒患者的臨床資料，分析患者中毒劑量、血藥濃度、血肌酐、血淀粉酶和肺功能損傷對(duì)急性PQ中毒患者預(yù)后的判斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院急診科2017年1月～2019年6月收治的急性口服PQ中毒患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合口服PQ中毒診斷的標(biāo)準(zhǔn)；既往體??；無肺、肝、腎等重要臟器的基礎(chǔ)疾?。唤邮芡暾膫€(gè)體化綜合治療，治療資料完整。PQ中毒診斷依據(jù)PQ中毒“泰山共識(shí)”診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5](見表1)。排除資料不全、拒絕個(gè)體化綜合治療及合并重要臟器基礎(chǔ)疾病等病例，得到符合標(biāo)準(zhǔn)的病例97例。

表1 PQ中毒診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]

1.2 治療方法

①洗胃：PQ中毒無特效解毒劑，徹底洗胃和減少毒物的吸收是使患者存活的關(guān)鍵[6]。中毒患者于4 h內(nèi)給予洗胃治療，洗胃液用清水或加入白陶土(白陶土可以使PQ吸收、失活)，洗胃液的溫度在35℃為宜，既避免毒物吸收又避免患者發(fā)生寒戰(zhàn)，直至洗出的液體澄清無味。②洗胃后口服活性炭吸附毒物。③導(dǎo)瀉：洗胃后在24 h內(nèi)完成導(dǎo)瀉，用250 mL 20%甘露醇溶液加思密達(dá)，用250 mL 20%甘露醇溶液加活性炭，兩者聯(lián)合服用導(dǎo)瀉，阻止消化道對(duì)毒物的繼續(xù)吸收。④建立血管通路，6 h內(nèi)用HA330灌流器給予血液灌流治療，q12 h，連續(xù)3 d，共治療6次。⑤氧療：氧氣能增強(qiáng)PQ的毒性，因此盡量避免使用氧氣。若患者氧分壓<40 mmHg時(shí)可以給予3～5 L/min低流量、短時(shí)間的吸氧[7]。若發(fā)生呼吸衰竭，盡早進(jìn)行人工輔助通氣治療。⑥使用抗氧化、抗自由基類藥物。PQ的中毒機(jī)制主要是細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)生成大量活性氧自由基，導(dǎo)致肺損傷[8]。用維生素C、維生素E和還原性谷胱甘肽輔助抗自由基、清除炎性介質(zhì)的治療。⑦使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：使用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療，隨病情好轉(zhuǎn)調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉及環(huán)磷酰胺藥物用量[9]。⑧使用PQ競(jìng)爭(zhēng)劑和拮抗劑：主要使用競(jìng)爭(zhēng)劑普萘洛爾和拮抗劑維生素B1，普萘洛爾可以在肺組織內(nèi)與PQ競(jìng)爭(zhēng)，減輕PQ對(duì)肺組織的損害。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

調(diào)查患者的病歷資料，包括性別、年齡、就診時(shí)間、中毒劑量、中毒程度、治療方法及預(yù)后等?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)為21 d后病情穩(wěn)定或出院，患者死亡為院內(nèi)死亡或不可避免死亡而自動(dòng)離院。

采集所有患者入院后24 h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)，包括體溫、呼吸、心率、血壓、肌酐、血藥濃度、血淀粉酶、肺功能。

1.4 肺損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)

肺功能檢查均由我院肺功能室完成，主要包括六項(xiàng)肺功能分級(jí)指標(biāo)：最大通氣量(maximal voluntary ventilation，MVV)、1秒率(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1%)、肺活量(vital capacity，VC)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、1秒用力呼氣容積(FEV1)、殘氣率( residual gas rate，RV%)和彌散量(DLco)。

所有測(cè)定指標(biāo)均重復(fù)測(cè)定3次，取平均值。患者做肺功能檢查時(shí)檢測(cè)儀根據(jù)患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等參數(shù)，計(jì)算出各項(xiàng)指標(biāo)的實(shí)測(cè)值與預(yù)計(jì)值的百分比。

采用CT與肺功能來判斷肺損傷情況[10,11](見表2)。CT采用GElightspeed32排螺旋CT掃描機(jī)，肺功能儀采用德國(guó)耶格(JAEGER) 肺功能儀。

表2 肺功能分級(jí)

注：FVC(%)：用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比；FEV1(%)：第1秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比；FEV1 /FVC(%)：第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量，即1秒率；RV/TLC(%)：殘氣量/肺總量；DLco(%)：一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

其中輕度中毒組24例，男性13例、女性11例，年齡15～45歲、平均年齡36.49±16.82 歲；中度中毒組37例，男性21例、女性16例，年齡16～59歲、平均43.53±14.62歲；重度中毒組36例，男性22例、女性14例，年齡16～59歲、平均38.46±17.57 歲。各組間性別、年齡和就診時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表3。

2.2 PQ中毒嚴(yán)重程度單因素分析

單因素分析顯示：中毒劑量、血藥濃度、血肌酐濃度、血淀粉酶濃度、肺總量與預(yù)計(jì)值的百分比TLC(%)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量FEV1/FVC(%)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比FEV1(%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比DLCO(%)，上述指標(biāo)在輕度、中度和重度的PQ中毒患者中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，見表4。

表3 三組患者基本資料比較

表4 PQ中毒嚴(yán)重程度單因素分析

注：TLC(%)：肺總量占預(yù)計(jì)值百分比；FEV1 /FVC(%)：第1秒用力呼氣容積/用力肺活量，即1秒率；FEV1(%)：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比；DLco(%)：一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比

2.3 PQ中毒預(yù)后單因素生存分析

電話隨訪PQ中毒患者家屬，單因素生存分析發(fā)現(xiàn)PQ中毒患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要為中毒劑量>30 mL、血藥濃度>15 mg/L、血肌酐濃度>120 μmol/L、血淀粉酶>150 U/L、肺功能損傷狀態(tài)(均P<0.001)，見表5。經(jīng)生存曲線初步推測(cè)，以上因素與急性PQ中毒患者預(yù)后有關(guān)，見圖1A～1E。

2.4 PQ中毒多因素Cox生存分析

以急性PQ中毒患者入院至21 d預(yù)后狀況為因變量(死亡=1，生存=2)，以就診時(shí)間、中毒藥物劑量、血藥濃度、血肌酐濃度、血淀粉酶濃度、有無肺功能損傷影響因素為自變量，進(jìn)行多因素Cox生存回歸分析，采用Backward：LR法，建立回歸模型，其中肺功能狀態(tài)為分類變量(有損傷=1，無損傷=2)。結(jié)果顯示：在其他自變量不變的情況下，中毒藥物劑量每增加1 mL，患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加0.020倍(HR=1.020，P=0.009)；血藥濃度每增加1 mg/L，患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加0.058倍(HR=1.058，P=0.007)；有急性肺功能損傷患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是沒有急性肺功能損傷患者的2.196倍(HR=2.196，P=0.020)；而血淀粉酶濃度、就診時(shí)間和肌酐濃度對(duì)急性PQ中毒患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表6。其Cox回歸方程為：h(t,x)=h0(t)exp(1.020服藥劑量+1.058血藥濃度+2.196肺功能分級(jí))。根據(jù)上述因素繪制多因素Cox生存分析曲線，見圖1F。

表5 急性PQ中毒單因素生存分析[n(%)]

表6 多因素Cox生存回歸分析

2.5 生存概率預(yù)測(cè)列線圖表達(dá)

根據(jù)Cox模型多因素分析結(jié)果，納入中毒劑量、血藥濃度、肺功能損傷，結(jié)合臨床實(shí)踐將就診時(shí)間納入，建立預(yù)測(cè)急性PQ中毒患者預(yù)后列線圖模型，并繪制列線圖，預(yù)測(cè)急性PQ中毒患者7 d、14 d和21 d的生存概率，如圖2。圖中給出了各變量不同取值對(duì)應(yīng)的評(píng)分(Points)，據(jù)此計(jì)算個(gè)體總評(píng)分(Total Points)，得到個(gè)體患者的7 d、14 d和21 d生存概率。

3 討論

PQ發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)50年代末，正常使用對(duì)環(huán)境和動(dòng)物無危害，1962首次銷售于市場(chǎng)，其與土壤接觸后迅速被滅活，有100多個(gè)國(guó)家登記使用，PQ是目前全球第二大滅草劑[12]。隨著生活節(jié)奏加快，各種壓力增大使服毒自殺者逐年升高，PQ中毒僅次于有機(jī)鱗，其中毒致死量小，無特效解毒劑，中毒死亡率高達(dá)80%以上，是國(guó)內(nèi)外中毒事件中的急危重癥[13]。

PQ中毒者大多經(jīng)口攝入，經(jīng)胃腸道吸收后迅速進(jìn)入血液，在中毒后30 min～2 h血液中PQ濃度達(dá)到高峰，之后迅速分布到肺臟、肝臟、腎臟、心臟等全身各組織和器官，其中的大部分被肺組織攝取并蓄積，最后PQ繼續(xù)緩慢通過尿液排出體外[14]。本研究對(duì)PQ中毒患者的服毒劑量及中毒24 h內(nèi)血漿PQ濃度檢測(cè)，結(jié)果顯示服毒劑量大小和血漿PQ濃度高低是患者中毒嚴(yán)重程度和決定患者預(yù)后的因素。由于口服劑量的收集可能存在偏倚，血漿中PQ濃度的測(cè)定有效的降低了數(shù)據(jù)采集發(fā)生的偏倚，為預(yù)后判斷提供了有利的支持。Gil等[15]觀察了375例PQ中毒的患者，其中血漿PQ濃度超過3 440 ng/mL的患者幾乎全部死亡。本研究顯示，PQ中毒劑量和血PQ濃度在中毒不同程度患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。通過Kaplar-Meier法生存分析得出，口服劑量>30 mL的患者21 d死亡率明顯高于口服劑量≤30 mL組的患者，同時(shí)血漿PQ濃度≤15 mg/L的患者生存率也明顯優(yōu)于濃度>15 mg/L組的患者。多因素Cox多因素生存分析結(jié)果示，中毒劑量和血PQ濃度均是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，即口服PQ劑量越多、血漿PQ濃度越高，患者預(yù)后越差，生存時(shí)間越短。

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指由各種病因引起的機(jī)體急性腎臟功能異常，血肌酐和尿素升高、氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及高鉀血癥等，AKI主要臨床表現(xiàn)為少尿或無尿，如不及時(shí)治療，繼而發(fā)展為急性腎功能衰竭[16]。對(duì)AKI目前尚無特效藥物治療，AKI患者采取血液灌流、血液透析等血液凈化腎臟替代治療可緩解腎臟功能損傷，然而AKI死亡率還是高達(dá)36.9%[17]。AKI是PQ中毒的常見并發(fā)癥之一，PQ中毒引起的AKI可能與活性氧(reactive oxygen species，ROS)誘導(dǎo)腎小管損傷有關(guān)。有研究表明，PQ中毒患者發(fā)生AKI與死亡率的上升密切相關(guān)，是影響PQ中毒患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。PQ中毒患者合并AKI時(shí)，死亡率高達(dá)66%[19]。早期及時(shí)血肌酐檢測(cè)是反應(yīng)腎功能的一個(gè)主要指標(biāo)，也是判斷AKI的一個(gè)重要指標(biāo)。本研究顯示，血肌酐濃度在不同中毒程度患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過Kaplar-Meier法生存分析得出血肌酐>120 μmmol/L的患者21 d死亡率明顯高于血肌酐≤120 μmmol/L組。多因素Cox多因素生存分析結(jié)果示，血肌酐濃度不是影響急性PQ中毒患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，因此需要進(jìn)一步研究血肌酐升高對(duì)急性PQ中毒患者預(yù)后的影響。

本研究顯示PQ中毒嚴(yán)重程度與血淀粉酶升高有關(guān)。血淀粉酶升高可能是PQ進(jìn)入消化道刺激胃黏膜產(chǎn)生大量胃泌素，繼而分泌大量胃酸，酸性刺激引起十二指腸分泌腸促胰液素，增加胰酶分泌[20]。本研究在Cox多因素生存分析中結(jié)果顯示，血淀粉酶濃度不是影響急性PQ中毒患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。血淀粉酶濃度與PQ中毒后洗胃有無關(guān)系還不明確。

研究發(fā)現(xiàn)急性PQ中毒主要的靶器官是肺，PQ通過肺部多胺攝取系統(tǒng)，經(jīng)由肺泡上皮細(xì)胞和氣管Ciara細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肺部[21]。也有研究證實(shí)，PQ通過逆濃度梯度差的主動(dòng)重吸收到肺部[22]。在肺內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，引起細(xì)胞和組織的持續(xù)損傷[23]。自由基造成氧化損傷的同時(shí)，產(chǎn)生大量的ROS，誘導(dǎo)NF-κB因子的激活，產(chǎn)生的一系列趨化因子，使多形核白細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等激活而釋放多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，使肺發(fā)生炎癥反應(yīng)[24]。早期急性肺損傷( acute lung injury，ALI)以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮細(xì)胞凋亡、肺泡出血、肺泡水腫、肺不張等為主要表現(xiàn)[25]。晚期ALI出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[26]。即使存活患者也大多存在肺間質(zhì)纖維化而預(yù)后不良[27]。本研究結(jié)果顯示TLC(%)、FEV1/FVC(%)、FEV1%(%)、DLCO%(%)在不同中毒嚴(yán)重程度的患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，表明PQ中毒越嚴(yán)重患者的肺損傷越嚴(yán)重。通過Kaplar-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，有肺損傷的患者21 d死亡率明顯高于無肺損傷組。多因素Cox生存分析結(jié)果示，肺損傷是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。PQ中毒發(fā)生肺損傷越嚴(yán)重，患者預(yù)后越差，生存時(shí)間越短。

列線圖方法靈活、方便，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與絕對(duì)生存概率列線圖相結(jié)合表達(dá)結(jié)果，更加形象、直觀[28]。生存概率列線圖可根據(jù)具體隨訪時(shí)間，簡(jiǎn)單方便地預(yù)估急性PQ中毒患者的預(yù)后。

綜上所述，在性別、年齡、就診時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異條件下，中毒劑量、血藥濃度和急性肺損傷是決定急性PQ中毒預(yù)后的危險(xiǎn)因素。血淀粉酶濃度、血肌酐濃度對(duì)預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。由于本研究納入患者的區(qū)域和樣本量的局限性、治療方案和研究設(shè)備的有限性，納入的研究指標(biāo)較少，有必要行更大樣本、多中心、多指標(biāo)的高質(zhì)量研究進(jìn)一步探索。