張 靜 劉 鑫 張賀軍 丁士剛

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃底腺癌(gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GA-FG)由日本腫瘤病理學(xué)者Tsukamoto等[1]于2007年首次報(bào)道，日本消化學(xué)者Ueyama等[2]于2010年建議單獨(dú)列為胃腺癌中的一種新類(lèi)別。胃底腺癌作為一種罕見(jiàn)的泌酸黏膜腫瘤，具有特殊的臨床病理特征，國(guó)內(nèi)報(bào)道很少。胃底腺癌的診斷有賴(lài)于組織病理學(xué)，治療尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，大多數(shù)病灶行內(nèi)鏡下切除即可，也有進(jìn)展為具有轉(zhuǎn)移潛能的侵襲性腫瘤的個(gè)案報(bào)道[3]，因此，臨床上需要增加對(duì)該類(lèi)腫瘤的認(rèn)識(shí)。2016年3月～2019年3月，我院經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離切除術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)病理診斷胃底腺癌11例，本研究回顧性分析此11例臨床特點(diǎn)及內(nèi)鏡病理特征。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組11例，男4例，女7例。年齡55～80(63.9±8.0)歲。體檢行白光內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)4例，腹痛2例，上腹不適2例，納差1例，燒心噯氣2例。1例有胃癌家族史。腹部查體1例有劍突下輕壓痛，余均正常。

血紅蛋白121～149(138.2±9.3)g/L(0例<120 g/L)，白蛋白38.6～48.4(43.5±2.5)g/L(1例<40 g/L)；甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)1.99～5.64(3.51±1.26)ng/ml(0例>20 ng/ml)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)0.95～4.66(2.53±1.22)ng/ml(0例>5 ng/ml)，糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)0.60～35.23(11.83±10.89)U/ml(0例>39 U/ml)，7例女性的糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)7.54～14.04(10.62±1.99)U/ml(0例>35 U/ml)。

1.2 方法

查閱11例ESD內(nèi)鏡圖像資料：①由一名副主任醫(yī)師依據(jù)2002年巴黎分型[4]明確病灶形態(tài)，將胃底腺癌形態(tài)分為Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型。其中Ⅰ型指隆起型病灶且高度超過(guò)閉合的活檢鉗(2.5 mm)，Ⅱa型指淺表隆起型病灶且高度小于閉合的活檢鉗(2.5 mm)，Ⅱb型指淺表平坦型病灶。②記錄白光內(nèi)鏡下病灶部位、長(zhǎng)徑、色澤、質(zhì)地(活檢鉗觸碰病灶)等情況。③記錄超聲內(nèi)鏡下病灶回聲和來(lái)源。④記錄富士公司智能分光比色內(nèi)鏡(Fuji intelligent chromo endoscopy, FICE)下小凹結(jié)構(gòu)。

依據(jù)內(nèi)鏡下切除術(shù)后病理診斷結(jié)果，將胃底腺癌分為黏膜內(nèi)癌和黏膜下層癌。記錄長(zhǎng)徑、有無(wú)幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)感染、Ki67等情況。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)鏡特征(圖1)

2.1.1 白光內(nèi)鏡 病灶均為單發(fā)，長(zhǎng)徑6～10(7.9±1.1)mm。病灶位于賁門(mén)2例，胃底6例，胃體1例，胃角1例，胃竇1例。質(zhì)軟8例，質(zhì)硬2例，1例質(zhì)地不詳。色澤同周?chē)つ?例，色紅6例，蒼白2例。黏膜表面光滑4例，不平7例(2例絨毛狀不平)。病灶形態(tài)Ⅰ型3例，Ⅱa型7例，Ⅱb型1例。

2.1.2 超聲內(nèi)鏡 5例行超聲內(nèi)鏡檢查。低回聲3例，中低回聲2例。累及黏膜層4例，累及局灶黏膜下層1例。

2.1.3 FICE 8例行FICE檢查。小凹規(guī)整2例，不規(guī)整6例。

2.2 病理特征(圖2)

11例胃底腺癌均在我院行ESD及病理診斷。長(zhǎng)徑3～7(4.7±1.7)mm。病灶類(lèi)型：主細(xì)胞樣細(xì)胞增多2例，主細(xì)胞樣腺瘤性增生1例，主細(xì)胞癌1例，余7例不詳。浸潤(rùn)深度：累及黏膜層5例，累及黏膜下層4例，2例不詳。HP陰性10例，陽(yáng)性1例。Ki67極少數(shù)(+)1例，5%(+)3例，10%(+)5例，20%(+)1例，40%(+)1例。

3 討論

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在男性中居第2位、女性中居第3位，其病死率在男性和女性中均居第2位[5]。隨著免疫組化等技術(shù)的發(fā)展，對(duì)腫瘤細(xì)胞表型分類(lèi)的劃分更為精細(xì)。Tsukamoto等[1]于2007年報(bào)道了第1例具有主細(xì)胞表型的胃腺癌，Ueyama等[2]于2010年建議將胃底腺癌作為一種新的胃癌類(lèi)型。按照泌酸腺體的分化特征，胃底腺癌可分為三類(lèi)：主細(xì)胞為主型、壁細(xì)胞為主型和混合型，且對(duì)主細(xì)胞為主型(gastric adenocarcinoma of the fundic gland chief cell predominant type,GA-FG-CCP)報(bào)道最多。目前國(guó)外對(duì)于胃底腺癌的獨(dú)特臨床病理特征已有報(bào)道[1,2,6～9](表1)，國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究。本文通過(guò)回顧性收集我院胃底腺癌的資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，以期增加臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

胃底腺癌的發(fā)病機(jī)制不詳。不同于慢性胃炎-萎縮-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌的組織學(xué)進(jìn)展過(guò)程[10]，胃底腺癌更多源自非萎縮、無(wú)慢性炎癥的深層胃黏膜，而且與幽門(mén)螺桿菌感染無(wú)明顯關(guān)系。在分泌性卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled-related protein,SFRP)等相關(guān)基因甲基化的介導(dǎo)下，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的異常激活被認(rèn)為與胃底腺癌的形成有關(guān)。正常情況下，β-連環(huán)蛋白在含糖原合成酶激酶3b(glycogen synthase kinase 3β,GSK3b)、軸抑制蛋白(axis inhibition protein,AXIN)的復(fù)合物作用下發(fā)生磷酸化并被蛋白酶體降解，當(dāng)Wnt與細(xì)胞表面受體結(jié)合并活化時(shí)，GSK3b會(huì)從該復(fù)合物中分離，使β-連環(huán)蛋白聚集并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。SFRP通過(guò)與Wnt競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體來(lái)下調(diào)Wnt信號(hào)。甲基化使該拮抗功能喪失，利于β-連環(huán)蛋白的積聚，使大量靶基因不適當(dāng)轉(zhuǎn)錄進(jìn)而易于形成腫瘤[6]。Hidaka等[11]觀察到AXIN和CTNNB1在胃底腺癌中更易出現(xiàn)錯(cuò)義突變或無(wú)義突變，提示W(wǎng)nt/β-連環(huán)蛋白通路激活。此外，GNAS突變也可以作為一種替代機(jī)制引起Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)激活[7]。

本組胃底腺癌女性稍多(7/11)，年齡(63.9±8.0)歲。缺乏特異性臨床表現(xiàn)，以體檢偶然發(fā)現(xiàn)居多(4/11)，營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物無(wú)異常。Ueyama等[2]報(bào)道GA-FG-CCP以男性居多(6/10)，平均年齡65.5歲，隨訪至少10個(gè)月未出現(xiàn)死亡。Chiba等[8]同樣指出GA-FG-CCP以男性患者居多，占80%(16/20)，年齡(68.8±2.0)歲?？梢?jiàn)，胃底腺癌好發(fā)于中老年人，預(yù)后好。分析性別比不同的原因，可能與胃底腺癌罕見(jiàn)而致樣本量少有關(guān)。

圖1 胃底腺癌的內(nèi)鏡表現(xiàn)：A.賁門(mén)下穹窿部可見(jiàn)Ⅱa型病變，類(lèi)圓形，大小約0.6 cm，色偏紅，表面欠光整，小凹結(jié)構(gòu)規(guī)整，活檢質(zhì)軟，易出血；B.賁門(mén)下方小彎前壁側(cè)見(jiàn)Ⅱa型病變，0.6 cm×0.8 cm，表面不平，上皮結(jié)構(gòu)略不規(guī)則，未見(jiàn)血管扭曲；C.胃底穹窿部可見(jiàn)Ⅱa型病變，中心略凹陷(活檢后改變)，1.0 cm×0.8 cm，藍(lán)激光內(nèi)鏡觀察迂曲擴(kuò)張的血管顯露，局部表面結(jié)構(gòu)消失，小凹結(jié)構(gòu)欠清晰、略紊亂；D.胃體下部前壁可見(jiàn)Ⅱa型病變，中心淺糜爛(既往活檢所致)，0.8 cm×0.7 cm，F(xiàn)ICE可見(jiàn)表面增粗樹(shù)枝狀血管 圖2 胃底腺癌的病理表現(xiàn)：A～D.HE染色(A.×40，B.×100，C.×200，D.×400)，組織內(nèi)見(jiàn)胞漿弱嗜酸性，胞核稍增大、大小略不一致、核漿比增大的上皮細(xì)胞增生，可見(jiàn)假?gòu)?fù)層結(jié)構(gòu)，所構(gòu)成的腺體排列密集、形態(tài)不規(guī)則，結(jié)構(gòu)紊亂較明顯，黏膜肌內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，病變符合胃底腺型胃癌表現(xiàn)，病變光鏡下最長(zhǎng)徑約7 mm；E～H.免疫組化(E.×100，F(xiàn).×100，G.×200，H.×400)，E.Muc-5AC(-)，F(xiàn).Muc-6(+)，G.Syn弱(+)，H.Ki67陽(yáng)性率約10%

表1 文獻(xiàn)報(bào)道的胃底腺癌特征

*該研究中僅有9例10處病灶行ESD，余者定期內(nèi)鏡隨訪

**本研究2例病灶的浸潤(rùn)深度不詳

SMT：黏膜下腫物

在內(nèi)鏡特征方面，本組胃底腺癌均為單發(fā)，絕大多數(shù)位于賁門(mén)(2例)和胃底部(6例)，胃鏡下腫瘤小(≤1 cm)，以隆起型病灶最為多見(jiàn)。Chen等[12]報(bào)道1例罕見(jiàn)的多發(fā)胃底腺癌，其臨床病理特征與單發(fā)病灶基本一致。Ueyama等[2]報(bào)道2004～2009年?yáng)|京順天堂大學(xué)附屬醫(yī)院10例GA-FG-CCP，病灶全部位于胃上部，腫瘤平均8.6 mm，Ⅱa型與Ⅱc型各5例。Tohda等[9]報(bào)道2010～2014年胃底腺癌4例，其中3例位于胃上部，內(nèi)鏡下長(zhǎng)徑<5 mm，2例呈黏膜下腫物(submucosal tumor,SMT)樣，2例Ⅱb型。Chiba等[8]報(bào)道2011～2014年日本宮城癌癥協(xié)會(huì)20例GA-FG-CCP，70%(14例)位于胃上部，60%(12例)呈Ⅱa型，其中10例拒絕ESD而行定期內(nèi)鏡隨訪(17.3±1.9)月，未見(jiàn)病灶形態(tài)有明顯變化。綜合上述研究，胃底腺癌多數(shù)位于胃上部，常見(jiàn)隆起型形態(tài)，體積小且生長(zhǎng)相對(duì)緩慢。此外，由于腫瘤細(xì)胞定位于黏膜深層，其上覆蓋有非腫瘤性上皮細(xì)胞，所以病灶色澤多與周?chē)つは嗤部沙释噬珮痈淖儭?/p>

當(dāng)內(nèi)鏡下見(jiàn)有上述特征的病灶時(shí)，需要鑒別其他疾?。簩?duì)于褪色病變，需要鑒別未分化腺癌、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、萎縮性胃炎；對(duì)于SMT樣病變，需考慮類(lèi)癌的可能性。在良性胃息肉樣病變中，增生性息肉和炎癥性息肉傾向于胃內(nèi)各部分均勻分布[13]，其發(fā)生可能與HP相關(guān)的炎癥有關(guān)，而胃底腺息肉的多發(fā)比例高于增生性息肉[13]，其發(fā)生與質(zhì)子泵抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用和胃泌素升高有關(guān)。對(duì)于胃底腺癌與傳統(tǒng)胃腺癌的鑒別，需要免疫組化的結(jié)果進(jìn)行區(qū)分，如主細(xì)胞表達(dá)胃蛋白酶原Ⅰ,壁細(xì)胞表達(dá)H+/K+-ATP酶α亞基,黏液頸細(xì)胞和幽門(mén)腺表達(dá)MUC6等，尤以胃蛋白酶原Ⅰ對(duì)胃底腺癌診斷相對(duì)特異且在胃癌中表達(dá)較少[2]。

在病理特征方面，本組胃底腺癌病灶多累及黏膜層(5/11)或黏膜下層(4/11)，Ki67指數(shù)低[≤10%(+)占9/11]，大部分(10/11)無(wú)幽門(mén)螺桿菌感染。GA-FG-CCP的腫瘤細(xì)胞源自主細(xì)胞，其主要位于胃底腺體底部，因此可在早期即浸潤(rùn)至黏膜下層，但病灶本身生長(zhǎng)緩慢，極少侵犯淋巴血管發(fā)生轉(zhuǎn)移[14]。多項(xiàng)國(guó)外研究[1,10,12]表明胃底腺癌Ki67在10%以?xún)?nèi)，提示生長(zhǎng)緩慢、侵襲性小。然而，Okumura等[3]2018年報(bào)道首例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GA-FG，證實(shí)GA-FG可能發(fā)展為具有轉(zhuǎn)移潛能的侵襲性腫瘤。目前對(duì)于此類(lèi)病灶的治療尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，單純內(nèi)鏡隨訪可能存在腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)病灶可行內(nèi)鏡下切除，甚至極少數(shù)患者可能需要接受外科手術(shù)。此外，GA-FG可產(chǎn)生自無(wú)HP感染的胃黏膜，也可產(chǎn)生自HP根除后的萎縮黏膜，這與腸型胃癌和彌漫型胃癌與HP感染的關(guān)系存在很大差別。Ishibashi等[15]的研究顯示HP根除能通過(guò)使胃底腺數(shù)量減少、胃小凹上皮變薄進(jìn)而影響GA-FG的外觀，在放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像下病灶呈現(xiàn)出枯樹(shù)枝樣錐形血管改變。

綜上所述，胃底腺癌是一種罕見(jiàn)疾病，缺乏特殊的臨床表現(xiàn)，多在胃鏡體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。對(duì)于胃上部隆起型小病灶，需考慮到胃底腺癌的可能，進(jìn)一步確診需要依靠組織病理檢查?？偨Y(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，提示內(nèi)鏡下切除是治療該疾病的有效方法，并建議定期內(nèi)鏡隨訪，目前尚無(wú)死亡病例報(bào)道。