方勤，韓傳映，李艷閣

膿毒癥指機體遭受病原微生物侵入后引發(fā)的全身性炎癥反應綜合征，當膿毒癥造成機體組織低灌注或器官功能障礙時，又稱重癥膿毒癥，具有較高的致死率[1]。炎性介質釋放、機體促炎-抗炎失衡、免疫功能紊亂在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中占重要地位，是導致患者組織器官功能損傷、預后不良的重要原因[2]。連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)是一種血液凈化手段，可以有效地清除膿毒癥患者血液炎性介質、內毒素等，維持其內環(huán)境穩(wěn)定，在《2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[3]中推薦應用。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，經藥理研究證實有抑制炎癥反應、減輕組織器官炎性損傷等作用，目前在胰腺炎、肺損傷、肝臟疾病等多個領域均有應用[4]。本研究將烏司他丁聯(lián)合CRRT療法用于重癥膿毒癥患者的治療中，旨在觀察其療效及對患者血清降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)及腎功能指標等影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月—2018年12月本院重癥監(jiān)護室收治的膿毒癥102例患者為研究對象，按隨機數字表將患者分為觀察組與對照組，每組各51例。觀察組男30例，女21例；年齡33～69(54.85±8.26)歲；體重指數(24.68±2.15)kg/m2；原發(fā)感染：肺部感染17例，腹腔感染15例，血源性感染10例，泌尿系統(tǒng)感染9例；急性生理與慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分(21.14±3.96)分。對照組男28例，女23例；年齡37～70(56.08±8.51)歲；體重指數(24.35±2.41)kg/m2；原發(fā)感染：肺部感染18例，腹腔感染13例，血源性感染12例，泌尿系統(tǒng)感染8例；APACHEⅡ評分(21.64±3.72)分。納入標準：明確感染史，符合指南[5]中重癥膿毒癥的診斷標準，年齡18～70歲，入組前1個月無激素應用、免疫抑制劑使用，患者或家屬簽署知情同意；排除標準：存在惡性腫瘤、免疫缺陷、血液系統(tǒng)疾病、代謝性疾病，伴心、腦、肺、肝、腎原發(fā)性器官功能障礙，精神病史，妊娠期婦女，無法取得治療、研究配合。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2組患者均按2014版《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[5]中意見給予基礎治療，包括原發(fā)病處理、液體復蘇、機械輔助通氣、抗菌藥治療、控制感染源、給予血管升壓藥、控制血糖、免疫調節(jié)、營養(yǎng)支持等。對照組給予CRRT治療，操作如下：選擇右側股靜脈或頸內靜脈穿刺，留置雙腔導管，采用Fresenius血透機(德國費森尤斯)，選用Hemofilter HF1200聚礬膜濾器(膜面積1.2 m2)，設置連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式，置換液由氯化鈉注射液、滅菌注射用水、碳酸氫鈉、硫酸鎂、氯化鉀、氯化鈣組成，根據實際情況調節(jié)電解質，采用肝素抗凝；置換液采用前稀釋法輸入，置換量2 000～4 000 mL/h，血流量控制在150～250 mL/min，CRRT清除率、超濾量依據患者一般狀況、每日液體出入量設置，控制連續(xù)超濾時間48 h，每周進行2次CRRT，間隔時間24～36 h。觀察組在對照組治療的基礎上，給予烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134，10萬U)30萬U溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，60 min內滴完，每12 h靜脈滴注1次。2組患者均連續(xù)治療14 d，觀察療效。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：治療14 d評價2組臨床療效，標準參考文獻[6]，顯效：相關臨床癥狀體征消失、血常規(guī)等實驗室指標基本恢復正常、APACHEⅡ評分基本正常；有效：臨床癥狀體征減輕、血常規(guī)等檢查明顯好轉、APACHEⅡ評分明顯降低；無效：臨床癥狀體征、血常規(guī)等檢查及APACHEⅡ評分無明顯改善，病情加重甚至死亡?？傆行?(顯效數+有效數)/總人數×100%。(2)相關炎性指標及腎功能指標：于治療前、治療14 d后采集患者靜脈血5 mL，離心5 min(半徑10 cm，3 000 r/min)后留取上清液備用，采用免疫熒光法檢測血清PCT、CRP水平，分光光度法檢測乳酸水平；采用全自動生化分析儀檢測腎功能指標，主要包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CysC)(放射免疫法)。(3)生理狀態(tài)及器官功能：治療前、治療14d后分別采用APACHEⅡ評分、全身感染相關性器官功能衰竭評分(SOFA)評價患者生理狀態(tài)及器官功能情況。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療14 d后，觀察組總有效率為90.20%，高于對照組的74.51%，2組患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組患者治療前后相關炎性指標比較 治療14 d后，2組血清PCT、CRP、乳酸水平均明顯低于治療前，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療前后腎功能指標比較 治療14 d后，2組患者腎功能指標SCr、BUN、CysC均明顯低于治療前，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后血清PCT、CRP及血乳酸水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05。

表3 2組患者治療前后腎功能指標SCr、BUN及CysC比較

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.4 2組患者治療前后APACHEⅡ評分及SOFA評分比較 治療14 d后，2組患者APACHEⅡ、SOFA評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后APACHEⅡ及SOFA評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05。

3 討論

重癥膿毒癥是重癥監(jiān)護室危重癥患者常見死因，其發(fā)生率在0.3%左右，病死率可高達25%～70%，常見于重癥胰腺炎、重癥肺炎等感染性疾病或大手術、燒傷等繼發(fā)感染后[7]。膿毒癥患者血液中病原微生物生長繁殖，可釋放大量內毒素，會激活炎性細胞，產生血管活性物質、氧自由基、蛋白酶等大量炎性介質，導致血管、組織細胞損傷，而損傷細胞代謝產物會進一步加重炎癥反應，形成惡性循環(huán)[8]。大量文獻報道[9-10]，炎性反應介導的組織器官損傷是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主要機制，如何抑制、減輕機體炎癥反應，是膿毒癥治療的重點和難點。

CRRT是一種體外血液凈化措施，早期用于各類腎衰竭患者以替代受損腎臟工作，目前在臨床多種危重癥中均有應用，其主要作用機制即通過對流、吸附、彌散3種方式，清除體內多余水分、代謝廢物、內毒素、炎性介質等，能有效地糾正機體水、電解質紊亂，減輕炎癥反應及炎性損傷，從而維持內環(huán)境穩(wěn)定，延緩組織器官損傷，當前被推薦應用于膿毒癥治療[11]。王紹紅等[12]將CRRT用于老年膿毒癥治療中，發(fā)現能降低患者血清炎性因子，提高臨床療效。吳曉弟等[13]將CRRT治療嚴重膿毒癥，發(fā)現能減輕炎性介質水平，糾正免疫功能紊亂，改善預后。烏司他丁提取自健康成年男性尿液，為一種蛋白酶抑制劑，可以抑制纖溶酶、胰蛋白酶、粒細胞彈性蛋白酶等多種水解酶活性，減輕水解酶對組織損傷；烏司他丁還能穩(wěn)定溶酶體膜作用、抑制溶酶體酶釋放，還可以抑制內皮細胞聚集、中性粒細胞活性，減少炎性介質釋放，對內皮細胞、凝血因子活性等有保護作用，可改善微循環(huán)、調節(jié)促凝-抗凝平衡；故烏司他丁對減輕炎癥反應、改善組織灌注、保護組織器官有積極作用[14]。周麗等[15]采用烏司他丁治療重癥膿毒癥，發(fā)現能減輕炎性水平，保護心肝腎臟器功能，改善患者預后。秦克[16]將烏司他丁用于重癥膿毒癥患者中，發(fā)現對患者心肺功能、免疫功能有改善作用。

本資料結果顯示發(fā)現，治療14 d后，采用烏司他丁聯(lián)合CRRT治療的觀察組總有效率為90.20%，顯著高于對照組的74.51%，說明烏司他丁聯(lián)合CRRT治療重癥膿毒癥能提高臨床療效。PCT是常見的感染標志物，機體遭受細菌感染后會釋放大量PCT，其水平與感染嚴重程度成正相關；CRP是一種急性時相蛋白，與疾病活動性相關，其水平能反映炎癥程度；乳酸是無氧酵解代謝產物，可反映組織灌注不足和缺氧狀態(tài)，能間接反映膿毒癥患者組織灌注及器官功能狀態(tài)，從而預測患者嚴重程度[17]。本資料結果顯示，治療后，觀察組PCT、CRP、乳酸水平均顯著低于對照組，說明烏司他丁聯(lián)合CRRT治療重癥膿毒癥，對患者炎性狀態(tài)、組織灌注有改善效果。SCr、BUN是常見反映腎功能的指標，CysC是廣泛存在于組織液和細胞核的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其在循環(huán)中只可經腎小球濾過清除，故能反映腎小球濾過功能，可用于評價腎功能損傷[17]。本資料結果顯示，治療后觀察組腎功能指標SCr、BUN、CysC均顯著低于對照組，說明烏司他丁聯(lián)合CRRT能更好地減輕重癥膿毒癥患者的腎功能損傷。APACHEⅡ、SOFA評分是重癥監(jiān)護室常用的評分，可以反映患者生理狀態(tài)及器官功能狀態(tài)，常用于評價患者預后。本資料結果顯示，治療后觀察組APACHEⅡ、SOFA評分均顯著低于對照組，說明烏司他丁聯(lián)合CRRT能改善膿毒癥患者的預后。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合CRRT治療重癥膿毒癥患者，可提高療效，有效地減輕患者炎性反應、腎功能損傷，改善患者預后，值得臨床應用。