翟明月，張 碩，姜立剛

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患病后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著對帕金森病發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來越多的抗帕金森病藥物應(yīng)用于臨床治療[1～3]。以往的多巴胺受體激動劑多為受體的部分激動劑，目前國內(nèi)外對非麥角類受體激動劑普拉克索及泰舒達(dá)(鹽酸吡貝地爾)應(yīng)用較多，而羅匹尼羅作為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2/D3受體激動劑，于1996年首次在英國上市，于1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于PD治療，具有獨特的藥理學(xué)作用，其半衰期長、可持久作用于多巴胺受體、減少服藥的次數(shù)與藥物劑量，因此研究羅匹尼羅治療帕金森病的有效性和安全性對于臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 利用計算機(jī)檢索荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Embase)美國國立醫(yī)學(xué)圖書館醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)(Pubmed)、考克蘭圖書館(Cochrane Library)、中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)論文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方知識服務(wù)平臺、維普期刊網(wǎng)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“Ropinirole”、“Parkinson’s Disease”；中文數(shù)據(jù)庫檢索詞均為：“羅匹尼羅”、“帕金森病”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有納入者性別、年齡、國籍均不限，且符合英國腦庫帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(UKPDS)及中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)研究結(jié)果包括至少一個終點：帕金森病統(tǒng)一評定量表UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ及不良反應(yīng)。(3)以人為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征。(2)病史中曾有腦部立體定向手術(shù)及蒼白球毀損術(shù)后。(3)合并有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病及精神障礙患者。(4)原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本交代不清或不全。

1.3 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，分別檢索出中文文獻(xiàn)113篇，英文文獻(xiàn)619篇，總計732篇文獻(xiàn)。通過瀏覽題目、閱讀摘要并排除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入12項研究[4～15]，共3341例患者，其中試驗組1855例，對照組1486例(見表1)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名評價員分別獨立完成數(shù)據(jù)的提取與質(zhì)量評價，然后相互檢查，如果意見不一致則可與第三位評價員探討解決。采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具[16](Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)來進(jìn)行，每個項目被劃分為“低度偏倚”、“不清楚”及“高度偏倚”。“低度偏倚”表示不存在偏倚風(fēng)險，在Cochrane評價量表上以綠色區(qū)表示；“不清楚”表示評價員無法對其進(jìn)行判斷是否存在偏倚，在Cochrane評價量表上以黃色區(qū)表示；“高度偏倚”表示存在偏倚風(fēng)險，在Cochrane評價量表上以紅色區(qū)表示，見圖1。

1.5 數(shù)據(jù)提取 提取參與試驗的病例數(shù)、性別比例、平均年齡及霍恩雅爾分期(Hoehn-Yahr scale，H-Y)、治療劑量及療程。結(jié)局指標(biāo)：統(tǒng)一帕金森病評定量表第II部分(UPDRS Ⅱ)的日常生活活動能力總評分相對基線的變化；第III部分(UPDRS Ⅲ)的運動功能檢查總評分相對基線的變化；反應(yīng)者病例數(shù)，以及實驗中經(jīng)羅匹尼羅治療后不良事件發(fā)生率，如頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、失眠、幻覺、運動障礙、體位性低血壓等，進(jìn)而對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行判定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行 Meta分析。連續(xù)型變量采用平均差(mean difference，MD)或加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference，WMD)，二分類變量采用相對危險度 (relative risk，RR)為療效分析所使用的統(tǒng)計量，以95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)表示各效應(yīng)量。數(shù)據(jù)的異質(zhì)性采用I2統(tǒng)計量檢驗，有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時 (I2<50%)采用固定效應(yīng)模型；存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時 (I2≥50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型計算總結(jié)果。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析和敏感性分析明確異質(zhì)性原因。數(shù)據(jù)分析結(jié)果以森林圖展示，發(fā)表偏倚通過漏斗圖展示。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2 Meta分析結(jié)果

2.1 PD患者中羅匹尼羅組與安慰劑組UPDRS Ⅱ相對基線的變化 3篇文獻(xiàn)報道了PD患者應(yīng)用羅匹尼羅或安慰劑治療前與治療后UPDRS Ⅱ評分變化的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=0.06，I2=64%)表明各研究的結(jié)果間具有中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，再行敏感性分析剔除單項研究，其中剔除Pahua的研究后異質(zhì)性(P=0.63，I2=0%)，此時采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。由于納入文獻(xiàn)過少，未行發(fā)表偏倚檢驗。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組治療前與治療后UPDRS Ⅱ評分降低明顯高于安慰劑組(MD=-1.87，95%CI-2.47～-1.27，P<0.00001)(見圖2)，可認(rèn)為羅匹尼羅對比安慰劑治療PD其療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 PD患者中羅匹尼羅組與安慰劑組UPDRS Ⅲ相對基線的變化 4篇文獻(xiàn)報道了PD患者應(yīng)用羅匹尼羅或安慰劑治療前與治療后UPDRS Ⅲ評分變化的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(P=0.56，I2=0%)，表明各研究的結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。由于納入文獻(xiàn)過少，未行發(fā)表偏倚檢驗。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組治療前與治療后UPDRS Ⅲ評分降低明顯高于安慰劑組(MD=-4.93，95%CI-5.25～-4.61，P<0.00001)(見圖3)，可認(rèn)為羅匹尼羅對比安慰劑治療PD其療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 運動障礙的發(fā)生率 8篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病運動障礙的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=3.67，95%CI2.57～5.24，P<0.00001)(見圖4)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進(jìn)行檢測，提示無發(fā)表偏倚(見圖5)。異質(zhì)性檢驗(P=0.37，I2= 8%)，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，合并時采用固定效應(yīng)模型，然后進(jìn)行敏感性分析，顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖2 UPDRS Ⅱ相對基線的變化森林圖

圖3 UPDRS Ⅲ相對基線的變化森林圖

圖4 運動障礙的發(fā)生率森林圖

圖5 運動障礙的發(fā)生率漏斗圖

2.4 頭暈的發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病頭暈的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(P=0.22，I2=23%)，顯示各研究的結(jié)果間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測，各個研究基本對稱，提示無發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組(RR=1.85，95%CI1.50～2.28，P<0.00001)，可認(rèn)為羅匹尼羅引起頭暈的風(fēng)險和安慰劑引起的風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 惡心的發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病惡心的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(P=0.03，I2=49%)，表明各研究的結(jié)果間無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并。發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測，提示無發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組(RR=2.17，95%CI1.81～2.59，P<0.00001)，可認(rèn)為羅匹尼羅引起惡心的風(fēng)險和安慰劑引起的風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 嘔吐的發(fā)生率 6篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病嘔吐的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.73，95%CI1.47～5.09，P=0.001)。發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測，提示無發(fā)表偏倚。異質(zhì)性檢驗(P=0.58，I2=0%)顯示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，合并采用固定效應(yīng)模型，敏感性分析顯示異質(zhì)性無明顯變化，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.7 頭痛的發(fā)生率 6篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病頭痛的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組頭痛發(fā)生率低于安慰劑組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.14，95%CI0.79～1.65，P=0.49)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進(jìn)行檢測，提示無發(fā)表偏倚。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)P=0.38，I2=6%，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，合并時采用固定效應(yīng)模型，然后進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.8 嗜睡的發(fā)生率 12篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病嗜睡的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.19，95%CI1.39～3.44，P=0.0007)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進(jìn)行檢測，提示無發(fā)表偏倚。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)P=0.0001，I2=71%，無異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，然后進(jìn)行敏感性分析，剔除Giladi的文獻(xiàn)后結(jié)果顯示異質(zhì)性發(fā)生變化，為明確異質(zhì)性的來源又進(jìn)一步行亞組分析。根據(jù)納入研究所在國家分為歐洲國家組，北美洲國家組及亞洲國家組。進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，北美洲國家的研究之間異質(zhì)性降低(P=0.07，I2=51%)，結(jié)果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發(fā)生率要高于安慰劑組(RR=2.88，95%CI1.76～4.71，P<0.0001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；歐洲國家的研究之間異質(zhì)性降低(P=0.14，I2=50%)，結(jié)果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發(fā)生率要高于安慰劑組(RR=3.25，95%CI1.03～10.31，P=0.04)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；亞洲國家的研究之間異質(zhì)性降低(P=0.23，I2=32%)，結(jié)果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發(fā)生率并不高于安慰劑組(RR=1.04，95%CI0.63～1.72，P=0.87)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.9 失眠的發(fā)生率 7篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病失眠的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示安慰劑組失眠發(fā)生率高于羅匹尼羅組，統(tǒng)計學(xué)分析后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.06，95%CI0.72～1.55，P=0.17)。采用漏斗圖法進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測，顯示無發(fā)表偏倚。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗分析發(fā)現(xiàn)P=0.39，I2=5%，未見統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，合并時采用固定效應(yīng)模型，然后進(jìn)行敏感性分析，顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討 論

3.2 Ropinirole治療帕金森病的安全性 自1974年以來多巴胺受體激動劑一直被用作抗帕金森病藥物[19]，它們與左旋多巴治療相比提供了幾個理論優(yōu)勢。首先，它們直接刺激突觸后紋狀體多巴胺能受體，不必通過一個退化的黑紋狀體神經(jīng)元池或由減少的紋狀體末梢調(diào)節(jié)而轉(zhuǎn)化為多巴胺。第二，它們可以被設(shè)計成優(yōu)先刺激多巴胺受體的特定子集。第三，它們的半衰期比左旋多巴長，不與飲食氨基酸競爭進(jìn)入循環(huán)和大腦[20，21]。多巴胺受體激動劑作為左旋多巴的輔助劑，在PD的治療中發(fā)揮了既定的作用。然而，它們并不像從它們的藥理學(xué)特征中所預(yù)期的那樣廣泛使用，這可能與管理聯(lián)合治療患者的困難有關(guān)。本次安全性分析結(jié)果表明，羅匹尼羅組不良事件的發(fā)生率略高于安慰劑組。大多數(shù)不良事件發(fā)生在羅皮尼羅組比安慰劑組更頻繁，并且與多巴胺受體激動劑的預(yù)期相同。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、幻覺、運動障礙、疲勞、疲乏的不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組，且兩者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其中嗜睡僅在北美洲國家有統(tǒng)計學(xué)意義，而在歐洲和亞洲國家無統(tǒng)計學(xué)意義。大多數(shù)患者不良反應(yīng)為輕中度，停藥后癥狀可減輕或消失，且無用藥期間相關(guān)性死亡。本研究也顯示羅匹尼羅組頭痛、失眠、體位性低血壓、便秘、腹痛、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、下肢水腫的發(fā)生率與安慰劑組相比略高，但二者不存在統(tǒng)計學(xué)差異。而羅匹尼羅組腹瀉、無力、虛弱、高血壓的發(fā)生率低于安慰劑組，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，還有文章報道過心悸、食欲下降、體重下降、視力模糊、肢端疼痛、暈厥、視覺幻覺、應(yīng)用位點反應(yīng)、消化不良、背痛、帕金森病加重、共濟(jì)失調(diào)、口渴、肌酸激酶升高、臉紅、肌痛、震顫及精神癥狀等不良反應(yīng)，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果提示羅匹尼羅對長期左旋多巴產(chǎn)生嚴(yán)重頭痛、失眠、體位性低血壓、便秘等癥狀的患者具有一定的替代價值，而在此方面還需進(jìn)一步的臨床研究。此結(jié)果證實了羅匹尼羅作為抗帕金森病藥物具有良好的安全性和耐受性。

3.3 研究的局限性 本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究檢索的文獻(xiàn)數(shù)量較少，不能完全代表羅匹尼羅治療PD的療效水平及安全性。其次，由于部分文獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)不全，無法提取有用數(shù)據(jù)，且大部分?jǐn)?shù)據(jù)都是來自歐美國家，亞洲國家數(shù)據(jù)較少，可能因此造成結(jié)局偏差。因此，尚需要大規(guī)模、大樣本、高質(zhì)量、有長期隨訪結(jié)果的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗證。

3.4 結(jié)論 羅匹尼羅是一種非麥角類多巴胺D2/D3受體激動劑，已被證明是L-多巴的單藥和輔助治療，以減輕帕金森病的癥狀。羅匹尼羅在帕金森病患者治療中顯示了有效的癥狀減輕，并且通常耐受性良好。與安慰劑相比，用羅皮尼羅治療的患者的運動功能有了明顯的改善，這是由UPDRS評分決定的。同時，羅匹尼羅也表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。因此，有理由考慮使用羅匹尼羅作為一種單藥或輔助L-多巴治療帕金森病的策略。