馬晨晨，耿子旸，朱士光，李海亮，陳雨潔，王 心，董瑞國(guó)

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和輕型卒中是我國(guó)最常見的缺血性腦血管病，因二者在臨床表現(xiàn)、預(yù)后、流行病學(xué)特征等方面的相似性而被提出可進(jìn)行統(tǒng)一診療[1]。相比于致殘性卒中，TIA和輕型卒中臨床癥狀輕微，但其早期復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于致殘性卒中[2，3]，因此，對(duì)TIA和輕型卒中進(jìn)行早期卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，識(shí)別高?；颊撸扇∮行У闹委煷胧?，可減少致殘性卒中的發(fā)生。目前，病因分型和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)對(duì)TIA和輕型卒中后卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值受到日益關(guān)注[4，5]。本研究通過測(cè)定前循環(huán)TIA及輕型卒中患者血清中Lp-PLA2的水平，探究TOAST分型(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) 中的大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(large-artery atherosclerotic stroke，LAA)和Lp-PLA2對(duì)前循環(huán)TIA及輕型卒中后早期復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年8月～2019年7月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的前循環(huán)TIA及輕型卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為TIA或輕型卒中。TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家共識(shí)更新版的規(guī)定[6]。腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[7]。輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)是腦梗死患者入院后首次美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)≤3分。(2)臨床表現(xiàn)符合前循環(huán)血管受累的缺血癥狀或彌散加權(quán)成像證實(shí)梗死位置位于前循環(huán)供血區(qū)。(3)發(fā)病48 h內(nèi)入院。(4)年齡大于18歲。(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭部CT或MRI證實(shí)為顱內(nèi)出血、占位等。(2)后循環(huán)TIA及輕型卒中。(3)進(jìn)行靜脈溶栓或血管內(nèi)治療。(4)入院前改良Rankin評(píng)分(mRS)≥3分。(5)合并感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重的心功能不全、肝腎疾病、自身免疫性疾病、昏迷或意識(shí)障礙等。(6)資料不全者。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：XYFY2019-KL042-01)。

1.2 臨床資料采集 收集患者的基本信息(年齡、性別、聯(lián)系方式)、腦血管病的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、既往TIA或腦梗死史、吸煙史)。危險(xiǎn)因素的定義如下：高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年中國(guó)高血壓防治指南；糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南；高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南；缺血性心臟病的定義為既往診斷為冠心病、心絞痛、心肌梗死，或冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后者。吸煙定義為一生連續(xù)或累計(jì)吸煙6 m及以上者。

1.3 輔助檢查 所有患者于入院2 d空腹時(shí)抽取肘靜脈血，進(jìn)行血常規(guī)、生化、凝血功能、Lp-PLA2等指標(biāo)檢測(cè)。Lp-PLA2由我院檢驗(yàn)科采用免疫比濁法統(tǒng)一檢測(cè)。Lp-PLA2<100 ng/ml因低于檢測(cè)下限而被排除。所有患者入院后3 d內(nèi)完成心電圖、心臟彩超、頸部血管彩色多普勒超聲、頭頸部CTA、頭顱MRI檢查。根據(jù)頭頸部CTA判斷頸動(dòng)脈和前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄程度。前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈包括頸內(nèi)動(dòng)脈巖段及以上、大腦前動(dòng)脈A1段、大腦中動(dòng)脈M1段、大腦中動(dòng)脈M2段。狹窄程度的判定采用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)(NASCET)協(xié)作組提出的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：狹窄率(%)=(1-動(dòng)脈最窄處血流寬度/狹窄病變遠(yuǎn)端正常動(dòng)脈內(nèi)徑)×100%；分為輕度狹窄(<50%)，中度狹窄(50%～69%)，重度狹窄(70%～99%)和完全閉塞。

1.4 病因判斷及分組 經(jīng)典TOAST分型[8]將缺血性卒中分為5個(gè)類型，包括大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞性梗死、其他原因所致的腦梗死、不明原因的腦梗死。根據(jù)患者臨床特點(diǎn)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，將前循環(huán)TIA及輕型卒中患者分為L(zhǎng)AA組和非LAA組。LAA判斷標(biāo)準(zhǔn)：頭頸部CTA提示頸動(dòng)脈或上述前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄≥50%且臨床表現(xiàn)或DWI責(zé)任病灶在同一供血區(qū)，同時(shí)排除其他病因的可能性。不能納入LAA組的患者被納入非LAA組。

1.5 終點(diǎn)事件評(píng)估及分組 對(duì)前循環(huán)TIA及輕型卒中患者進(jìn)行電話或門診隨訪，以患者住院治療后第30 d為終點(diǎn)事件觀察時(shí)間點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)30 d內(nèi)復(fù)發(fā)前循環(huán)TIA或腦梗死的情況，根據(jù)患者的臨床轉(zhuǎn)歸分為陽性事件組和陰性事件組。輕型卒中早期疾病進(jìn)展(NHISS評(píng)分惡化≥2分)[9]歸類為陽性事件組。

2 結(jié) 果

2.1 前循環(huán)TIA及輕型卒中患者的一般臨床資料 2018年8月～2019年7月共納入的前循環(huán)TIA及輕型卒中患者285例，因Lp-PLA2<100 ng/ml、靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、伴有感染或其他嚴(yán)重疾病、資料不全、失訪等原因共排除95例患者(33.33%)，最終納入190例前循環(huán)TIA及輕型卒中患者，其中男性123例(64.73%)，平均年齡(63.17±11.45)歲，LAA組99例(52.10%)(見表1)。

表1 前循環(huán)TIA及輕型卒中患者的一般臨床資料

注：LAA：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死

2.2 陽性事件組和陰性事件組的比較 對(duì)納入的190例前循環(huán)TIA及輕型卒中患者隨訪30 d后，陽性事件組為31例，陰性事件組為159例，陽性率為16.32%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)、兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，陽性事件組的年齡、既往TIA或腦梗死史比例、LAA比例、Lp-PLA2水平顯著高于陰性事件組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。我們采用ROC曲線確定了Lp-PLA2預(yù)測(cè)前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的最佳截?cái)嘀禐?04.50 ng/ml，其敏感性和特異性分別為0.645和0.711。

表2 前循環(huán)TIA及輕型卒中后30 d復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的單因素分析

注：LAA：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

以前循環(huán)TIA及輕型卒中后30 d內(nèi)是否復(fù)發(fā)缺血性腦血管病為因變量，以單因素分析中P<0.2的變量(包括年齡、入院后首次血壓升高、缺血性心臟病、既往TIA/腦梗死病史、言語障礙、LAA)以及Lp-PLA2≥304.50 ng/ml作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml是前循環(huán)TIA及輕型卒中后30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

表3 前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析

注：LAA：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

2.3 LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的預(yù)測(cè)價(jià)值比較 LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的ROC曲線見圖1。LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病AUC分別為0.671(95%CI0.573～0.768，P=0.003)、0.678(95%CI0.572～0.784，P=0.002)、0.729(95%CI0.635～0.824，P<0.001)，三種方法AUC與參考線下面積0.5比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且LAA聯(lián)合Lp-PLA2≥304.50 ng/ml的AUC最大。

注：LAA：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

圖1 LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的ROC曲線

3 討 論

TIA和輕型卒中早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，既往研究報(bào)道，TIA和輕型卒中30 d內(nèi)腦梗死的發(fā)生率為10%～15%[10]，且有12%～30%的腦梗死患者在腦梗死前發(fā)生過TIA[11]。隨著CHANCE等大型臨床試驗(yàn)的實(shí)施，在對(duì)TIA和輕型卒中給予更積極的干預(yù)與管理后，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[2]。全腦血管可以分為前循環(huán)和后循環(huán)兩個(gè)系統(tǒng)，其中，前循環(huán)腦梗死的比例和早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)都高于后循環(huán)[12]。本研究中前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)為16.32%，較相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道偏高，可能與以下兩點(diǎn)有關(guān)：一是納入的患者為前循環(huán)TIA及輕型卒中，提高了整體的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；二是研究樣本量較少可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏倚。雖然和大樣本、多中心的臨床研究存在一定差別，但本研究仍可以提示前循環(huán)TIA及輕型卒中早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)前循環(huán)TIA及輕型卒中患者進(jìn)行全面評(píng)估，評(píng)價(jià)相關(guān)危險(xiǎn)因素，以減少卒中的發(fā)生。本次研究中，經(jīng)單因素和多因素分析后發(fā)現(xiàn)，LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml是前循環(huán)TIA及輕型卒中后30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在對(duì)TIA及腦梗死后復(fù)發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的研究中，病因分型因與TIA或腦梗死的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)而受到越來越多的關(guān)注。研究表明，將病因?qū)W如大動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)納入TIA后卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中能顯著提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[13]。Ay等[14]提出REE-90模型以預(yù)測(cè)腦梗死后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，病因分型為該模型的重要指標(biāo)。REE-90模型提出后，研究者將其用于預(yù)測(cè)DWI陽性TIA患者早期復(fù)發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比于ABCD2評(píng)分，REE-90預(yù)測(cè)DWI陽性TIA患者7 d和90 d內(nèi)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性更高[15，16]。在經(jīng)典的病因分型TOAST分型中，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(LAA)是缺血性腦卒中的常見類型。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，大動(dòng)脈粥樣硬化是TIA患者早期復(fù)發(fā)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。本次研究中，我們根據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)將前循環(huán)TIA及輕型卒中分成LAA組和非LAA組，發(fā)現(xiàn)陽性事件組LAA的比例顯著高于陰性事件組，LAA性腦梗死是前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，再一次驗(yàn)證了病因分型對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

根據(jù)經(jīng)典TOAST分型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診LAA性腦梗死的重點(diǎn)在于確定血管狹窄程度。但是，因?yàn)樵缙谟跋駥W(xué)的限制往往不能快速判斷有無大血管狹窄。血清生物學(xué)標(biāo)志物因其獲取方便快速，可彌補(bǔ)影像學(xué)的不足，在急診評(píng)估中具有明顯優(yōu)勢(shì)。Lp-PLA2由粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和破裂[17]。同時(shí)，Lp-PLA2具有高度血管特異性[18]，參與血管炎癥反應(yīng)和斑塊失穩(wěn)定，被認(rèn)為是缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和評(píng)估的重要標(biāo)志物[19]。本次研究中，陽性事件組的Lp-PLA2顯著高于陰性事件組，我們采用ROC曲線確定Lp-PLA2預(yù)測(cè)陽性事件的最佳cut-off值為304.50 ng/ml，分析發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2≥304.50 ng/ml是前循環(huán)TIA及輕型卒中后30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可見，炎癥反應(yīng)和斑塊不穩(wěn)定在前循環(huán)TIA及輕型卒中早期復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮重要作用。

本研究結(jié)果顯示，LAA和Lp-PLA2≥304.50 ng/ml預(yù)測(cè)前循環(huán)TIA及輕型卒中30 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性腦血管病AUC分別為0.671和0.678，表明病因分型LAA和血管炎性因子Lp-PLA2對(duì)前循環(huán)TIA及輕型卒中早期復(fù)發(fā)缺血性腦血管病均有預(yù)測(cè)價(jià)值，且診斷價(jià)值相當(dāng)。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.729，優(yōu)于單獨(dú)Lp-PLA2及LAA的評(píng)估，說明兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)前循環(huán)TIA及輕型卒中早期復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

綜上所述，前循環(huán)TIA及輕型卒中早期復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)較高。TOAST分型中的LAA聯(lián)合Lp-PLA2≥304.50 ng/ml能較好地預(yù)測(cè)前循環(huán)TIA及輕型卒中早期復(fù)發(fā)缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，可幫助臨床醫(yī)師判斷患者的預(yù)后，從而制定更加個(gè)體化的二級(jí)預(yù)防方案。