唐清，姚德蛟，鄭巧，李玥

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

肺癌作為目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率均居第一位的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的病理類型，在肺癌總體發(fā)病率中占比超過85%，且5 年生存率低[1]。早期非細(xì)胞肺癌以外科手術(shù)為首選治療方式，但約75%的患者在確診時已是中晚期且失去了手術(shù)機會，對患者生命安全造成威脅[2]。靜脈血栓栓塞癥（VTE）作為肺癌常見并發(fā)癥，包括肺栓塞（PTE）和深靜脈血栓（DVT），極易引起患者死亡[3]，惡性腫瘤當(dāng)中肺癌的靜脈血栓發(fā)生率居首位，而NSCLC 患者的高凝狀態(tài)（HCS）是形成靜脈血栓栓塞的最直接原因。高凝狀態(tài)作為NSCLC 常見并發(fā)癥之一，是因多種因素導(dǎo)致凝血與抗凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，血液粘滯性增加而利于血栓形成的病理生理狀態(tài)，即血栓前狀態(tài)[4-5]，因肺癌伴發(fā)靜脈血栓的發(fā)病不斷增多，血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞等危急重癥的發(fā)生率不斷升高，多項研究顯示HCS 對NSCLC 患者腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移可能有促進(jìn)作用，直接影響患者生存和預(yù)后[6]，因此盡早防治NSCLC 患者的高凝狀態(tài)是對其預(yù)后進(jìn)行改善的關(guān)鍵。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為NSCLC 高凝狀態(tài)是多種因素綜合作用的結(jié)果，肺癌本身、手術(shù)、放化療、靶向治療、置入中心靜脈導(dǎo)管、長期臥床等均可成為誘發(fā)NSCLC 患者并發(fā)血栓的誘因[7]，指南推薦無明顯禁忌的高凝狀態(tài)患者盡早采用抗凝治療，抗凝西藥的使用需嚴(yán)格控制劑量、定期監(jiān)測出凝血情況，亦存在一定不良反應(yīng)。且大量研究顯示中藥在腫瘤晚期患者的維持治療方面均得到廣泛應(yīng)用，有增效減毒、降低副反應(yīng)、提高生活質(zhì)量的作用，多數(shù)研究表明血府逐瘀湯對高凝狀態(tài)防治效果顯著，結(jié)合導(dǎo)師多年臨床經(jīng)驗，現(xiàn)將血府逐瘀湯干預(yù)氣滯血瘀型NSCLC 高凝狀態(tài)的研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

70 例患者均來自2017 年12 月至2019 年10 月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科住院部，隨機分成對照組和觀察組各35 例。對照組男性20 例，女性15 例，年齡55～73 歲，平均（63.88±5.02）歲，ⅢB 期18 例，Ⅳ期17 例。觀察組男性22 例，女性13 例，年齡53～72 歲，平均（61.86±5.46）歲，ⅢB 期21 例，Ⅳ期14 例。兩組在上述基線資料上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[8]標(biāo)準(zhǔn)制定，經(jīng)胸部CT、磁共振、PET-CT發(fā)現(xiàn)腫瘤，病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診。臨床分期參照國際肺癌研究協(xié)會第七版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)。HCS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考我國第七屆血栓與止血會議制定的Pre-D I C 診斷標(biāo)準(zhǔn)、中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南（ 2 0 1 5 版）[9]，符合以下兩項及以上指標(biāo)異常者可診斷：P L T（血小板）＞3 0 0×1 09個/L，P T（凝血酶原時間）縮短＞3 s，A P T T（活化部分凝血活酶時間）縮短＞3 s，D-D（D- 二聚體）＞300 μg/L，F(xiàn)IB（纖維蛋白原）＞5g/L。氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科學(xué)》教材[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]擬定標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽不暢，胸悶氣憋，胸部刺痛，痰中帶血，口唇、面色、爪甲紫黯，或有腫塊堅硬，局部青紫腫脹，舌質(zhì)紫黯或者舌體有瘀點、瘀斑，脈澀或弦緊。

1.2.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②KPS 評分≥60 分，預(yù)計生存期≥3 個月；③年齡50～75 歲，性別不限；④納入前1 個月無活動性出血，未行抗凝、溶栓等治療；⑤本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，取得患者或其法定代理人簽署的自愿加入本研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②同時參加其他藥物臨床試驗者；③既往合并精神疾患等不能配合觀察、依從性差者；④合并腦、心、肝、腎、消化、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重合并癥者；⑤對本研究中所使用的低分子肝素鈣和中藥過敏者；⑥孕婦及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

兩組均給予常規(guī)對癥治療。

1.3.1 對照組

皮下注射低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060190），1.0 mL（5000 AXa）/ 次，1次/d，連用21 d。

1.3.2 觀察組

皮下注射低分子肝素鈣注射液5000 AXa/次，1 次/d，連用21 d，同時口服血府逐瘀湯，藥物組成：桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、生地黃、川牛膝、柴胡各15 g，川芎、枳殼、桔梗各10 g，炙甘草5 g，飲片均由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，常規(guī)煎煮600 mL，1 劑/d，分早中晚3 次口服。若有痰中帶血、皮下瘀斑等出血情況，可在原方基礎(chǔ)上加荊芥炭、側(cè)柏炭、三七粉、血余炭、藕節(jié)炭等，諸藥聯(lián)合具備良好的止血功效；若食納不佳、惡心嘔吐，根據(jù)具體情況加炒白術(shù)、炒稻芽、炒麥芽、焦山楂、建曲、烏梅、生姜、半夏等，可起到健脾助運、養(yǎng)陰護(hù)胃、降逆止嘔之功；若有經(jīng)絡(luò)阻塞不通、局部疼痛、腫塊、肢體麻木等，可加全蝎、蜈蚣、僵蠶等，有熄風(fēng)通絡(luò)、軟堅散結(jié)止痛之功。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）記錄兩組患者治療前后D-D、FIB、PLT 變化情況，治療前及結(jié)束各測定一次，以此為依據(jù)進(jìn)行療效評判：無效：D-D、FIB、PLT 無任 何改善甚至上升，有效：D-D、FIB、PLT 得到明顯改善，顯效：D-D、FIB、PLT 均正常；總有效率=（顯效+ 有效）／總例數(shù)×100%[12]。（2）評估各組患者生存質(zhì)量改善情況：采用KPS 評分量表（Karnofsky performance status）為標(biāo)準(zhǔn)。（3）VTE 風(fēng)險評定：低風(fēng)險0～2 分，中度風(fēng)險3～4 分，高風(fēng)險≥5 分，總分越高VTE 風(fēng)險越高。（4）參考《中藥新藥臨床研宄指導(dǎo)原則》、《實用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[13]評定氣滯血瘀證積分：咳嗽不暢，胸悶胸痛，肢體疼痛、腫塊、出血、舌紫及脈澀等的改善情況，各項目得分之和為氣滯血瘀證總積分，各項目最高分為5 分，總分越低療效越佳。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 25.0 軟件做數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料用率（%）表示，采用t 和χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的總體療效比較

治療后，觀察組的總有效率77.14%，對照組68.57%，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較（n, %）

2.2 兩組患者的PLT、D-D 及FIB 水平比較

治療前，兩組患者的PLT、D-D、FIB 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后三項指標(biāo)均顯著下降，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者PLT、D-D 及FIB 水平比較

表2 兩組患者PLT、D-D 及FIB 水平比較

注：與同組治療前比較，△P＜0.05。

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2.3 兩組患者的各項積分比較

治療前比較兩組的VTE 風(fēng)險評分、氣滯血瘀證積分、KPS 評分，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的VTE 風(fēng)險評分、氣滯血瘀證積分均有所下降，KPS 評分均有上升，但觀察組的KPS 評分和氣滯血瘀證積分變化程度明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者各項積分比較

表3 兩組患者各項積分比較

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05；與對照組比較，▲■P＜0.05。

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3 討論

中醫(yī)認(rèn)為肺癌屬于“肺積”“息積”“積聚”等范疇。《素問·六節(jié)臟象論》中說：“肺者，氣之本”，肺主氣首見于《內(nèi)經(jīng)》，《素問·陰陽應(yīng)象大論》中指出：“天氣通于肺”[14]，這揭示了肺不僅主呼吸之氣，同時還主一身之氣的生成和運行，主要體現(xiàn)在宗氣的生成和全身氣機的調(diào)節(jié)。肺還可朝百脈，輸精于皮毛，主行水，主治節(jié)，有運氣血、布津液的功能，肺通過呼吸運動調(diào)節(jié)全身氣機和氣血津液的輸布與排泄，從而促進(jìn)全身氣、血、津液的合理運行和輸布?！皻鉃檠畮?，血為氣之母”，氣行則血行，氣和血聯(lián)系緊密、相互為用，所以其中一旦某一方出現(xiàn)異常則勢必影響及另一方，繼而出現(xiàn)氣血相互夾雜的變化。肺癌患者因腫瘤邪毒犯肺，肺氣閉郁，宣發(fā)肅降失常，臟腑功能失調(diào)，痰濕毒瘀內(nèi)聚，邪毒內(nèi)蘊日久進(jìn)一步傷及正氣，氣血津液運行不暢，血流瘀滯，留而不去，瘀血內(nèi)停，氣血痰瘀相互膠結(jié)，故發(fā)為本病，故肺癌患者常見氣滯血瘀證型，以行氣活血化瘀為主要治療大法。

“有諸內(nèi)者，必形諸外”出自于《丹溪心法》[15]，“欲知其內(nèi)者，當(dāng)以觀乎外，診于外者，斯以知其內(nèi)。蓋有諸內(nèi)者形諸外，茍不以相參，而斷其病邪之逆順，不可得也”，而且《靈樞》當(dāng)中早已提出“司外揣內(nèi)”，兩者之間有異曲同工之處[16]，人體是一個有機有序復(fù)雜的整體，人體外部和體內(nèi)臟腑之間聯(lián)系密切，體內(nèi)臟腑的各種生理病理變化都跟外在臨床表現(xiàn)之間有關(guān)聯(lián)，靜脈血栓栓塞癥患者發(fā)病前、發(fā)病后都或多或少有其相應(yīng)癥狀，正所謂“有諸內(nèi)者，必形諸外”，這也是中醫(yī)診斷和辨證論治的靈魂思想。

中醫(yī)古籍中沒有記載高凝狀態(tài)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有高凝狀態(tài)病名，但根據(jù)高凝狀態(tài)臨床表現(xiàn)：血液的粘滯性增加、血流速度減慢等[17]，根據(jù)中醫(yī)理論“有諸內(nèi)者，必形諸外”“司外揣內(nèi)”的指導(dǎo)，中醫(yī)認(rèn)為NSCLC 高凝狀態(tài)其實和氣滯血瘀證有著密不可分的聯(lián)系，兩者之間有相通之處，治療上可采取“異病同治”的原則，且多數(shù)對高凝狀態(tài)的治療研究以行氣活血化瘀為主要治法，行氣活血化瘀法能夠在一定程度上改善NSCLC患者的高凝狀態(tài)。

出自王清任《醫(yī)林改錯》的血府逐瘀湯，是行氣活血，化瘀止痛的代表方。方中桃仁、紅花破血化瘀行滯，共用為君。川芎、赤芍可助君藥加強活血祛瘀的力量；川牛膝長于活血祛瘀，通經(jīng)止痛，還能引血下行，共用為臣。生地黃、當(dāng)歸具備養(yǎng)血活血的功效，可以在活血化瘀的同時又能做到生血有源而無耗血傷陰之慮。柴胡疏肝解郁，桔梗、枳殼一升一降行氣寬胸，三者配伍使用，善理氣行滯，使氣行血暢，俱為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方合用有良好的行氣活血，化瘀止痛之功。且現(xiàn)代藥理研究證明[18]：桃仁、牛膝、桔梗同時具有抗實體腫瘤的作用；紅花可促進(jìn)纖維蛋白溶解，改善血流瘀滯；赤芍可通過激活纖溶酶原起到抗血栓的作用；川芎可擴(kuò)張微小血管，改善血循環(huán)，從而起到止痛的作用。諸藥合用，可發(fā)揮藥物間協(xié)同效應(yīng)，不僅能改善高凝狀態(tài)，同時有良好的抗腫瘤作用。

本研究顯示，治療后兩組患者在總有效率、血小板、D-二聚體、纖維蛋白原水平及VTE 風(fēng)險評分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患者總體療效相當(dāng)；但在氣滯血瘀證積分方面，治療后觀察組的氣滯血瘀證積分低于對照組，表明加用血府逐瘀湯在改善氣滯血瘀證積分方面的療效比單用西藥組有優(yōu)勢；而且在KPS 評分方面，治療后觀察組的KPS 評分明顯高于對照組治療后的KPS 評分，表明加用血府逐瘀湯能有效改善NSCLC 高凝狀態(tài)患者的生存質(zhì)量，效果優(yōu)于單用西藥組。

綜上所述，血府逐瘀湯治療非小細(xì)胞肺癌高凝狀態(tài)效果明顯，可起到有效改善患者的氣滯血瘀證積分、提高患者生存質(zhì)量、降低NSCLC 患者深靜脈血栓形成危險的作用，具有臨床應(yīng)用價值。