李 良，陳昌偉 (中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院，廣東 東莞 523110)

程序性細(xì)胞死亡因子配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞，主要與腫瘤的免疫逃逸關(guān)系密切，其受體為程序性細(xì)胞死亡因子1(programmed death‐1，PD-1)，兩者結(jié)合促使了惡性腫瘤的免疫逃逸。PD-L1在最近幾年在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中究竟起到了什么樣的推進(jìn)作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注，尤其是那些高度免疫原性腫瘤， PD-L1起到的作用就更加的微妙了，這更加激起了相關(guān)學(xué)者研究的興趣。目前在乳腺癌這種疾病當(dāng)中，機(jī)關(guān)其中有相當(dāng)多的在業(yè)內(nèi)廣為流傳的預(yù)測(cè)和預(yù)后因素常見(jiàn)的像雌性激素受體ER、孕激素受體PR以及在人類(lèi)表皮上的生長(zhǎng)因子受體HER-2之類(lèi)的表達(dá)，并且相對(duì)于那些惡性的黑色素瘤以及那些鱗狀非小的細(xì)胞肺癌，乳腺癌所表現(xiàn)出來(lái)的免疫抗原就相對(duì)來(lái)說(shuō)很弱了，但是目前已經(jīng)有相關(guān)證據(jù)證明出了PD-L1 和 CD28 分子類(lèi)的抑制性的受體在相關(guān)的乳腺癌的組織上面都呈現(xiàn)出了高度表達(dá)狀態(tài)，與此相同的是在晚期或者是轉(zhuǎn)移性的乳腺癌當(dāng)中針對(duì) PD-1/PD-L1 設(shè)計(jì)的相關(guān)免疫療法也取得了相當(dāng)不錯(cuò)的進(jìn)展，這些研究成果使得對(duì)乳腺癌的免疫治療不再是天方夜譚[1]。目前來(lái)說(shuō)還進(jìn)行了相當(dāng)程度的關(guān)于PD-L1 的分析表達(dá)以及和乳腺癌預(yù)后之間存在的相關(guān)特性，但僅作為試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在著，還沒(méi)有真正付諸實(shí)踐，并且在相關(guān)理論的探討當(dāng)中還存在著不同意見(jiàn)[2]。Meta分析的方法能夠?qū)ν徽n題的多項(xiàng)研究結(jié)果作系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和總結(jié)，從而獲取更客觀的結(jié)論，并具有較高的時(shí)效性。本研究通過(guò)Meta分析的方法的宗旨就是在深入研究 PD-L1 在乳腺癌中的表達(dá)狀況及其與乳腺癌臨床病理特征和預(yù)后結(jié)局之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料：使用相關(guān)的文獻(xiàn)資料庫(kù)進(jìn)行內(nèi)容的查詢，這里的文件數(shù)據(jù)庫(kù)包含相關(guān)的電子數(shù)據(jù)庫(kù)比如Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)等一系列的電子數(shù)據(jù)庫(kù)，并且對(duì)相應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，檢索的日期一直截止到去年的一月份。這里進(jìn)行檢索的相關(guān)關(guān)鍵詞包括PD-L1、breast carcinoma、breast cancer、prognosis。文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)符合以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①研究的對(duì)象必須為相應(yīng)的患者，本文研究的疾病為乳腺癌，所以面向的對(duì)象也應(yīng)當(dāng)為乳腺癌患者。②患者應(yīng)該被多方鑒定為確實(shí)患有乳腺癌，并且無(wú)區(qū)域、種族以及年齡的限制。③通過(guò)免疫組化或者是組織芯片的方法檢驗(yàn)出了PD-L1在相關(guān)乳腺癌組織當(dāng)中的表現(xiàn)情況。④文章詳細(xì)介紹并且討論了PD-L1在臨床病理學(xué)參數(shù)以及預(yù)后之間的相關(guān)聯(lián)系。⑤文獻(xiàn)必須全部為英文出刊并且可以獲取到全文。⑥文章可以直接或者間接的將PD-L1的表達(dá)表現(xiàn)出來(lái)并且統(tǒng)計(jì)出臨床病理學(xué)的原始相關(guān)信息。排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)也可以概括為下面5條：①相關(guān)的評(píng)論性的文章或者是會(huì)議類(lèi)的文章以及相關(guān)的病例報(bào)告或者是回復(fù)性的郵件。②在電子數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)中無(wú)法進(jìn)行檢驗(yàn)的文獻(xiàn)。③在進(jìn)行非人類(lèi)的實(shí)驗(yàn)或者是非英語(yǔ)的論文。④無(wú)法準(zhǔn)確對(duì)PD-L1的狀況進(jìn)行表達(dá)以及統(tǒng)計(jì)乳腺癌臨床病例特性和總生存后的相關(guān)數(shù)據(jù)。⑤對(duì)出版的文章以及綜述進(jìn)行重復(fù)出版。

1.2數(shù)據(jù)的處理：通過(guò)上面幾點(diǎn)獲得的數(shù)據(jù)一般可靠性比較低，所以為了增強(qiáng)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和可靠性，一般都是要求兩名相關(guān)人員進(jìn)行文獻(xiàn)的排查工作[3]。并且在最終的研究文獻(xiàn)當(dāng)中提取到最精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。這里要包括到文獻(xiàn)的作者、發(fā)表日期以及每篇文獻(xiàn)當(dāng)中選取的樣本數(shù)量等相關(guān)信息。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本次試驗(yàn)研究主要是對(duì)比值(odds ratio，OR)與 95%可信區(qū)間(confidence interval，CI，95% CI)之間的比例關(guān)系來(lái)評(píng)估 PD-L1 的表現(xiàn)形式和乳腺癌臨床病理特征之間的內(nèi)部聯(lián)系。

2 結(jié)果

2.1研究資料基本情況：通過(guò)上面提出的相關(guān)文獻(xiàn)的搜索要求，本次總共搜集到了73篇相關(guān)文獻(xiàn)，并且再對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行層層的排出和篩選之后，關(guān)于本次研究工搜索到了8篇相關(guān)文獻(xiàn)，文章概述的病例總數(shù)高達(dá)800余例，其中 PD-L1 呈陽(yáng)性表達(dá)者為 192 例，PD-L1 呈陰性表達(dá)者為 657 例。這些文獻(xiàn)共同的特點(diǎn)就是都將 PD-L1 的表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征的原始數(shù)據(jù)及乳腺癌患者總生存預(yù)后之間的關(guān)系結(jié)合起來(lái)，并且所有文獻(xiàn)都是在近3～5年所發(fā)表的，剩下的65篇文獻(xiàn)往往由于評(píng)論性文章、會(huì)議摘要、重復(fù)發(fā)表、綜述、非人類(lèi)臨床試驗(yàn)、研究主題與本研究不符及無(wú)法獲得關(guān)于PD-L1 的表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后生存的原始數(shù)據(jù)而被排除。

2.2Meta分析結(jié)果：采用RR與 95%CI的結(jié)果得出 PD-L1 的表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后生存之間呈負(fù)性相關(guān)(RR=2.63，95%CI=2.15-3.20，P<0.000 01)。見(jiàn)表1。

表1 PD-L1 表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征的相關(guān)性多因素分析

變量分析比值(OR) 95%可信區(qū)間P值雌激素受體(ER)0.340.20～0.58<0.0001孕激素(PR)0.410.21～0.79 0.008人表皮生長(zhǎng)因子受體 2(HER-2)1.401.20～1.63<0.0001組織病理學(xué)分級(jí)2.921.94～4.37<0.0001腫瘤 T 分期1.391.01～1.910.04細(xì)胞增殖指數(shù) Ki67 1.370.65～2.910.41

3 討論

目前看來(lái)乳腺癌在女性群體中所占據(jù)著相當(dāng)大的比例，近年來(lái)，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡趨于年輕化。近年來(lái)，隨著人們對(duì)免疫檢查點(diǎn)廣泛、深入的研究，阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)的免疫治療已在多種實(shí)體腫瘤中應(yīng)用，包括非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等[4-7]。目前關(guān)于乳腺癌當(dāng)中PD-L1的表述還僅僅局限在實(shí)驗(yàn)室當(dāng)中，沒(méi)有真正的切合實(shí)際的進(jìn)行研究，由此得出的試驗(yàn)結(jié)果往往和現(xiàn)實(shí)存在著較大的差距，并且在部分研究案例當(dāng)中還存在明顯的分歧[8]。本次試驗(yàn)研究利用電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行搜索，并且對(duì)搜集到的資料進(jìn)行整合，進(jìn)一步對(duì)PD-L1在乳腺癌當(dāng)中的作用形式進(jìn)行整合，進(jìn)一步的分析得出與患者之間存在著的微妙聯(lián)系。首先利用整體的壁紙以及可信區(qū)間來(lái)對(duì)PD-L1進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估，再者就是通過(guò)相對(duì)的危險(xiǎn)程度來(lái)評(píng)估患者預(yù)后生存的狀況，接著通過(guò)Q檢驗(yàn)來(lái)對(duì)本次試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性進(jìn)行分析。接著通過(guò)漏斗圖來(lái)檢測(cè)本研究所納入文獻(xiàn)有無(wú)發(fā)表偏移，最后通過(guò)敏感性分析檢測(cè)任意一篇相關(guān)文獻(xiàn)是否影響本研究的整體結(jié)果。

有上面的種種試驗(yàn)可以分析得出結(jié)論，那就是PD-L1的高表達(dá)應(yīng)該被認(rèn)為是乳腺癌患者預(yù)后差的參數(shù)，并且可以作為選擇候選患者進(jìn)行免疫治療的重要指標(biāo)。因此，除了內(nèi)分泌治療或化療外，這些患者還可能從抗PD-L1治療中受益[9-13]。此外，為了研究 PD-1 / PD-L1 途徑在乳腺癌中的作用，仍需要更多樣本量大且具有詳細(xì)隨訪的多個(gè)中心進(jìn)行更多研究。