陳有國(guó)，李卓家，伍 靜

(南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院,廣東 深圳 518112)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治療目前是世界性難題。近年來(lái)針灸以及針灸合并其他方法治療阿爾茨海默病的臨床報(bào)道得到了廣泛的關(guān)注，治療效果也進(jìn)一步明確[1-2]。溫針灸是其選擇之一，不采用毫針和艾條卻達(dá)到溫針效應(yīng)的刺灸療法尤顯獨(dú)特，同時(shí)強(qiáng)調(diào)得氣強(qiáng)度且長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)更能達(dá)到效果。為解決此問(wèn)題，筆者創(chuàng)立血栓通天真灸刺，在前期研究的基礎(chǔ)上[3-4]，將其應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療，匯報(bào)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有150例患者均來(lái)自2017年4月—2018年10月南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診(住院)病例。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為針?biāo)幗M、針灸組和西藥組3組，每組50例。針?biāo)幗M男性30例，女性20例;年齡60～80歲，平均年齡(73.16±7.69)歲;病程1～6年，平均病程(4.02±0.11)年。針灸組男性31例，女性19例;年齡61～80歲，平均年齡(72.86±7.23)歲;病程1～5年，平均病程(3.96±0.15)年。西藥組男性29例，女性21例;年齡60～79歲，平均年齡(72.06±6.97)歲;病程1～5年，平均病程(3.84±0.19)年。3組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者和數(shù)據(jù)處理人員盲法。項(xiàng)目經(jīng)南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。主癥：①健忘呆鈍；②沉默少言；③思維困乏；④智力障礙；⑤畏寒怯冷；⑥便溏溲清；⑦舌色瘀暗苔白滑；⑧脈弦細(xì)或沉弱無(wú)力。次癥：①抑郁淡漠；②多疑善慮；③語(yǔ)言錯(cuò)亂；④步態(tài)遲緩；⑤腦暈耳鳴；⑥面色青黑。具備主癥①和其他4項(xiàng)主癥，或具備主癥①和其他3項(xiàng)主癥和次癥2項(xiàng)可以確診。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國(guó)國(guó)立精神病、語(yǔ)言功能障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS-ADR-DA)中有關(guān)AD的標(biāo)準(zhǔn)[6]: ①臨床檢查確認(rèn)癡呆，并采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表檢查(MMSE)，Blessed行為量表或其他精神心理測(cè)試加以確定；②患者有2種或2種以上的認(rèn)知功能缺損；③進(jìn)行性加重的記憶功能障礙和其他認(rèn)知功能障礙；④無(wú)意識(shí)障礙；⑤發(fā)病年齡大部分在65歲以上；⑥排除可導(dǎo)致記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性缺損的軀體疾病或其他腦部疾病；⑦腦電圖(EEG)呈非特異性改變，腦CT和MRI顯示有彌散性皮質(zhì)萎縮。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);60歲≤年齡≤80歲;Hanchinski評(píng)分≤4分;簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他原因引起的癡呆；②對(duì)血栓通針過(guò)敏；③合并嚴(yán)重心肝腎等疾??；④年齡>80歲或<60歲。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

期間出現(xiàn)急性感染、腦血管意外、意外損傷等疾??；不能堅(jiān)持研究。

2 治療方法

2.1 針灸組

取穴以督脈為主，配合膀胱經(jīng)(背腰段)、陽(yáng)明經(jīng)，酌選陰經(jīng)?；A(chǔ)方：百會(huì)、四神聰。加減：命門、大椎、膈俞、脾俞、腎俞、足三里、合谷、大陵、腦功能投影區(qū)(根據(jù)顱骨解剖分成8條線進(jìn)行分區(qū)，取顳2線、頂2線、額2線 )[7]。百會(huì)與四神聰交替，每次選6～12穴?；颊吲P位，充分暴露穴位皮膚，每次用1 mL注射器抽血栓通(哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)Z23020823)0.6 mL左右。皮膚消毒，針頭與皮膚呈15°左右(相當(dāng)于針刺的平刺)，將注射器快速刺入穴位天部(皮膚真皮層)，約0.2～0.3 mm,不行針，針頭既不能刺破真皮，又不能停留在表皮，將藥液慢慢推進(jìn)天部，時(shí)間1～3 min，每穴0.3 mL。針頭斜坡面朝上，便于快速進(jìn)針，減輕疼痛。左手持2根棉簽，將棉簽頭覆蓋針頭，防備藥液因穴位經(jīng)氣力大噴出，影響藥量及污染醫(yī)務(wù)人員。對(duì)于真皮比較薄的穴，為保證針頭在真皮層， 防止針頭滑出，可在穴位纏繞1～3圈，以固定針頭在天部。藥液的推進(jìn)速度要非常緩慢，不能急。加強(qiáng)溝通，做好解釋。血栓通針進(jìn)入天部后，大部分患者得氣感非常強(qiáng)大，脹痛、麻痹、灼熱感、水流波浪感明顯，交代清楚。特別是操作百會(huì)穴時(shí)，患者常有整個(gè)頭皮有麻痹感覺，告訴患者(家屬)是正常得氣。操作結(jié)束后，穴位局部經(jīng)氣涌聚隆起成圓，屬正常得氣效應(yīng)，不要用手去抓摳撓。類灸效應(yīng)如局部皮膚潮紅、灼熱、煙頭燙、瘙癢感覺有的出現(xiàn)在操作24 h后，一般持續(xù)24～48 h，個(gè)別持續(xù)1～2周。隔日1次，療程半年。

2.2 西藥組

根據(jù)《2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟阿爾茨海默病診療指南》[8]的證據(jù)推薦，口服多奈哌齊(安理申片，規(guī)格5 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司制造),1片/天，于晚上睡前服用，4周以后加至10 mg。療程半年。

2.3 針?biāo)幗M

針灸治療同針灸組，隔日1次，療程半年,同時(shí)服用安理申片，要求與西藥組相同,療程半年。

3 療效觀察

3.1 白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、淀粉樣β蛋白、異構(gòu)前列腺素(8-IPF2α)檢測(cè)

3組患者分別于治療前1天及治療結(jié)束后第1天空腹抽外周靜脈血，進(jìn)行IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白、8-IPF2α檢測(cè)。均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，IL-6和TNF-α的檢測(cè)試劑盒為武漢中幟生物科技有限公司提供，淀粉樣β蛋白的檢測(cè)試劑盒為上海研域生物科技有限公司提供，8-IPF2α的檢測(cè)試劑盒由美國(guó)Cayman Chemical Company公司提供。

3.2 腦血流圖檢測(cè)

3組患者均采用理邦儀器CBS-Ⅱ型雙通道TCD機(jī)，治療前1天及療程結(jié)束后第1天分別檢測(cè)病人Vp、Vd、PI、RI。病人取仰臥位經(jīng)顳窗檢測(cè)大腦中動(dòng)脈(Middle Cerebral Artery,MCA)、前動(dòng)脈(Anterior Cerebral Artery,ACA)及后動(dòng)脈(Posterior Cerebral Artery,PCA),取側(cè)臥位經(jīng)枕窗檢測(cè)椎動(dòng)脈(Verebral Artery,VA)及基底動(dòng)脈(Basilar Artery,BA)。

3.3 腦電圖(Electoencephaogram,EEG)分析

采用國(guó)產(chǎn)16道ND-Ⅱ型腦電圖機(jī)，電極放置采用國(guó)際10～20系統(tǒng)放置法，均作參考導(dǎo)聯(lián)，雙極導(dǎo)聯(lián)描記，3組患者治療結(jié)束后采用腦電圖馮應(yīng)琨診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)馮應(yīng)琨診斷標(biāo)準(zhǔn)中成人異常腦電圖的判定，評(píng)價(jià)采集輕度異常腦電圖和中度異常腦電圖的例數(shù)，二者相加與本組總例數(shù)比值為異常率。

3.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)采用如下公式計(jì)算[9]:療效指數(shù)=[(治療后評(píng)分-治療前評(píng)分)÷治療前評(píng)分]×100%。顯效≥20%；12%≤有效<20%；-12%≤無(wú)效<12%；惡化<-12%。

3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3.6 治療結(jié)果

3.6.1 3組患者IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量比較 3組患者IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組治療后與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針?biāo)幗M與針灸組、西藥組IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明3組治療均有效果，針?biāo)幗M效果最好，針灸組次之，再次為西藥組。 見表1。

表1 3組患者IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針?biāo)幗M比較,2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

3.6.2 3組患者8-IPF2α蛋白含量比較 3組患者治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組治療后與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針?biāo)幗M與針灸組、西藥組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明3組治療均能夠降低8-IPF2α蛋白含量，針?biāo)幗M降低幅度最大，針灸組次之，再次為西藥組。見表2。

表2 3組患者8-IPF2α蛋白含量比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針?biāo)幗M比較，2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

3.6.3 3組患者經(jīng)顱多普勒(TCD)參數(shù)比較 3組患者治療前腦血管收縮峰值血流速度(Vp)、舒張期血流速度(Vd)、血管波動(dòng)指數(shù)(PI)、血管阻力指數(shù)(RI)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組治療后Vp、Vd與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針?biāo)幗M與針灸組、西藥組Vp、Vd治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組Vp、Vd治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明3組均能夠改善腦血流速度，針?biāo)幗M最好，針灸組第二，再次西藥組。3組治療后PI、RI與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針?biāo)幗M與針灸組、西藥組PI、RI治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組PI、RI治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明3組治療均能夠改善腦血管搏動(dòng)、降低腦血管阻力，針?biāo)幗M最好，針灸組第二，再次西藥組。見表3～4。

表3 3組患者腦血管血流速度比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針?biāo)幗M比較，2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

表4 3組患者腦血管搏動(dòng)及阻力指數(shù)比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針?biāo)幗M比較，2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

3.6.4 3組治療后腦電圖(EEG)總異常率比較 針?biāo)幗MEEG總異常率76.00%，針灸組EEG總異常率88.00%，西藥組EEG總異常率98.00%。針?biāo)幗M與針灸組、西藥組治療后EEG總異常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組療后EEG總異常率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明在改善腦電功能方面，針?biāo)幗M效果最好，針灸組次之，再次為西藥組。見表5。

表5 3組治療后EEG總異常率比較 [例(%)]

注：與針灸組比較，1)P<0.05；與西藥組比較，2)P<0.05。

3.6.5 3組患者臨床療效比較 針?biāo)幗M總有效率70.0%，針灸組總有效率58.0%，西藥組總有效率48.0%。針灸組與西藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；針?biāo)幗M與針灸組、西藥組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。說(shuō)明3組治療均有效，針?biāo)幗M效果最好，針灸組次之，再次為西藥組。見表6。

4 討論

AD屬中醫(yī)“癡呆”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD以腎虛為本，瘀血為主要的因素。腎精不足，不能上充于腦，腦髓空虛而致靈機(jī)失用發(fā)為呆病。針灸防治AD具有良好效果，為了進(jìn)一步提高對(duì)AD的臨床效果，本研究采用血栓通天真灸刺，結(jié)合口服安理申，結(jié)果證實(shí)取到了理想的效果。

表6 3組患者臨床療效比較 [例(%)]

注：與針灸組比較，1)P<0.05；與西藥組比較，2)P<0.05。

《素問(wèn)·針解》篇曰：“人皮應(yīng)天，人肉應(yīng)地，人脈應(yīng)人?！薄肮室会樒?，二針肉，三針脈，四針筋，五針骨，六針調(diào)陰陽(yáng)?！?明代楊繼洲《針灸大成·金針賦》曰：“且夫下針之先，須爪按重而切之，次令咳嗽一聲，隨咳下針。凡補(bǔ)者呼氣，初針刺至皮內(nèi)，乃曰天才；少停進(jìn)針，刺入肉內(nèi)，是曰人才；又停進(jìn)針，刺至筋骨之間，名曰地才”[10]?！俺淌先裴?lè)ā?，取意天、人、地三才，進(jìn)針時(shí)分皮膚、淺部和深部3個(gè)層次操作。先針1～2分深，通過(guò)皮膚的淺部，為天才，即天部[11- 12]。朱兵創(chuàng)立了“皮-腦軸與針灸廣譜效應(yīng)”的觀點(diǎn)，穴位刺激觸發(fā)的皮膚細(xì)胞分泌糖皮質(zhì)激素與免疫調(diào)節(jié)是針灸發(fā)揮非特異性調(diào)控的關(guān)鍵因素[13]。劉里遠(yuǎn)[14]通過(guò)研究得出“經(jīng)絡(luò)皮膚帶”理論。在上述成果的指導(dǎo)下，筆者推斷經(jīng)絡(luò)是立體網(wǎng)絡(luò)交通氣信體系，“氣”就是流動(dòng)在經(jīng)隧里面有形不可見的氣體和無(wú)形的功能，“信”就是在經(jīng)隧里面互相傳遞的肉眼不可見分子和一些可見物質(zhì)的功能。經(jīng)絡(luò)是有層次性的管道系統(tǒng)，“天”就是經(jīng)絡(luò)最上面的那一層，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)皮膚的真皮層就是經(jīng)絡(luò)天部[15]，且是經(jīng)絡(luò)關(guān)鍵交通干道。在這一理論指導(dǎo)下，受西醫(yī)皮試啟發(fā)，筆者采用血栓通針行穴位液體刺灸，將藥液緩慢注射在經(jīng)絡(luò)天部，首先產(chǎn)生局部經(jīng)氣大量涌聚成堆的效應(yīng)，似天池將天山四周的水聚集成湖一樣，除產(chǎn)生持久強(qiáng)烈的經(jīng)氣池聚現(xiàn)象外，還有明顯主要的類似艾灸局部或大或小的皮膚潮紅、灼熱、煙燙、波浪感覺表現(xiàn)。 按照 “天人相應(yīng)”的思想，筆者創(chuàng)立血栓通天真灸刺技術(shù)。

曹瑾、沈峰等[16-17]研究認(rèn)為，阿爾茨海默病從督脈入手，是切中其病機(jī)的關(guān)鍵，是針灸防治該病的重要途徑。黃琴峰、劉源香等[18-19]建議將百會(huì)、四神聰作為針灸治療癡呆的核心處方和基礎(chǔ)穴。

盡管AD發(fā)病機(jī)制沒(méi)有完全明確，存在多種假說(shuō)，但是淀粉樣β蛋白的神經(jīng)毒性引起的炎癥反應(yīng)依然是研究的熱點(diǎn)。AD患者腦內(nèi)存在強(qiáng)烈的局灶性炎癥病變，淀粉樣斑塊附近激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)IL-6、TNF-α等多種炎癥因子[20]。TNF-α在AD病人腦內(nèi)過(guò)度表達(dá)，與AD病理改變密切相關(guān)，其通過(guò)與神經(jīng)元上TNF受體1結(jié)合，激活膜內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，而且可能是反應(yīng)癡呆嚴(yán)重程度的狀態(tài)指標(biāo)[21-23]。IL-6是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，AD模型老鼠腦內(nèi)IL-6含量明顯升高，腦內(nèi)高水平的IL-6導(dǎo)致認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域，如海馬、顳葉、頂葉、額葉皮質(zhì)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元退化[24-25]。

在AD患者中，自由基攻擊腦組織后，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物異構(gòu)前列腺素，由于異構(gòu)前列腺素化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在腦脊液、尿液、血液中累積，測(cè)定腦脊液、尿液、血液中異構(gòu)前列腺素的含量變化能夠有效反應(yīng)臨床干預(yù)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化效果[26]。

近年來(lái)AD發(fā)病機(jī)制又有了其它認(rèn)識(shí)，研究表明，其可能與大腦血液循環(huán)障礙存在一定聯(lián)系[27]，TCD是一種全新的超聲檢查，可以直接獲取病人的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，如血流速度、血流阻力等，對(duì)AD腦血液循環(huán)具有很好的監(jiān)測(cè)作用[28]。

近年來(lái)相關(guān)研究認(rèn)為針灸對(duì)AD作用主要表現(xiàn)在：可以促進(jìn)患者的智能康復(fù)，改善日常生活能力、社會(huì)活動(dòng)能力；可使異常的誘發(fā)電位、TCD趨于改善，可以增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，阻止其對(duì)腦的損害有積極作用；對(duì)老年性癡呆海馬、皮層電活動(dòng)有一定程度的興奮效應(yīng)[29]。

本研究采用血栓通天真灸刺治療AD，效果比單純服用安理申好，二者結(jié)合可以進(jìn)一步提高療效，具有協(xié)同作用。本技術(shù)通過(guò)淺層經(jīng)絡(luò)穴位刺激，同時(shí)產(chǎn)生類灸效果和針刺作用，將溫針灸治療效應(yīng)以非傳統(tǒng)的毫針艾條結(jié)合的方式呈現(xiàn)，是一項(xiàng)創(chuàng)新，具有效應(yīng)更強(qiáng)和方便安全的優(yōu)勢(shì)。而且血栓通針為三七的提取物三七總皂苷,具有很好的活血祛瘀功效,共奏降低IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白、8-IPF2α的表達(dá)含量，改善腦血流和腦神經(jīng)元的正常電活動(dòng)，初步揭示了血栓通天真灸刺治療AD的信號(hào)途徑，為AD的治療提供了新的選擇。在以后的研究中，有待加強(qiáng)多中心及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。