黃 珊，張 敏綜述，惲文偉審校

血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，最初是由德國(guó)病理學(xué)家Virchow和法國(guó)生物學(xué)、組織學(xué)家Robin提出的，又稱為Virchow-Robin間隙[1]。它是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的正常解剖結(jié)構(gòu)，由軟腦膜隨著穿支動(dòng)脈和流出靜脈進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)的延續(xù)形成，外界是神經(jīng)膠質(zhì)界膜，內(nèi)界是血管外層，隨著血管樹(shù)一直延伸至毛細(xì)血管水平，最終膠質(zhì)界膜與血管外層融合成盲端。它既是腦組織間液排出的一個(gè)主要通路，又具有一定的生理和免疫功能[2]。在一些情況下PVS會(huì)擴(kuò)張，在MRI上通常表現(xiàn)為位于穿支動(dòng)脈供血區(qū)與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)等信號(hào)的，表現(xiàn)為大于2 mm的圓形或橢圓形邊緣光滑的結(jié)構(gòu)[3]，稱為血管間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular space，EPVS)。只有具有典型血管形狀的病變和那些沿著穿支血管方向的病變才被認(rèn)為是EPVS。越來(lái)越多的證據(jù)顯示EPVS與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，本文以EPVS的發(fā)生機(jī)制及對(duì)認(rèn)知功能的影響方面進(jìn)行綜述。

1 EPVS的影像學(xué)評(píng)估及流行病學(xué)

由于EPVS的臨床癥狀不典型，易被忽視。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)EPVS在腦梗死及癡呆的人群中更加常見(jiàn)，并與腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。EPVS被認(rèn)為是腦小血管病的一種特殊形式。EPVS是腦穿支小動(dòng)脈周圍的CSF腔隙。EPVS在MRI上表現(xiàn)為與穿支小動(dòng)脈的走形方向一致的邊界清晰的圓形、卵圓形、線狀結(jié)構(gòu)(由于部位和切面不同)，T1WI為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列為低信號(hào)，且與CSF信號(hào)相同，無(wú)對(duì)比劑增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)[4]。當(dāng)PVS直徑>0.66 mm時(shí)，在MRI上才能顯示。直徑<2 mm的PVS一般被視為正常的解剖結(jié)構(gòu)。直徑>15 mm的EPVS被稱為瘤樣PVS[5]。EPVS且可見(jiàn)于任何年齡段[6]，通常呈雙側(cè)對(duì)稱分布，常發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)、半卵圓中心、海馬及中腦四個(gè)部位[7](見(jiàn)圖1)。PVS常見(jiàn)于基底節(jié)區(qū)，達(dá)35%，半卵圓中心相對(duì)少些，約13%。目前最常用的EPVS的評(píng)估方法為視覺(jué)量化評(píng)分，通常分別對(duì)基底節(jié)、半卵圓中心、中腦和海馬區(qū)域進(jìn)行計(jì)數(shù)，尤其以半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)評(píng)估最為多見(jiàn)。在對(duì)半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)進(jìn)行評(píng)時(shí)，EPVS計(jì)數(shù)多指在大腦一側(cè)且數(shù)量最多的層面進(jìn)行計(jì)數(shù)；如兩側(cè)不對(duì)稱，則計(jì)算數(shù)量較多的一側(cè)[5，8]。根據(jù)計(jì)數(shù)結(jié)果，通常將半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)EPVS分為4級(jí)：0級(jí)，無(wú)EPVS；1級(jí)，≤10個(gè)；2級(jí)，11～20個(gè)；3級(jí)，21～40個(gè)；4級(jí)，>40個(gè)(見(jiàn)圖2)。對(duì)中腦EPVS的評(píng)估可按有無(wú)EPVS分為：0級(jí)，無(wú) EPVS；1級(jí)，可見(jiàn)EPVS。也有學(xué)者按海馬EPVS計(jì)數(shù)是否超過(guò)7個(gè)分為非廣泛性(<7個(gè))和廣泛性(≥7個(gè))。視覺(jué)量化評(píng)估方法雖然簡(jiǎn)單，但其主觀性可能導(dǎo)致不同研究結(jié)果存在差異，因此自動(dòng)化評(píng)估方法日益受到關(guān)注[9]。相關(guān)研究表明，EPVS在健康人群中的發(fā)病率在1.6%到3%之間[10]，隨著MRI檢查設(shè)備的發(fā)展，高場(chǎng)強(qiáng)MRI(如3.0T或7.0T)更加提高了EPVS的檢出率。越來(lái)越多的研究證明，隨著年齡的增長(zhǎng)，EPVS出現(xiàn)的幾率和數(shù)量也相應(yīng)增加[11]，男性稍多于女性，并且在CSVD人群中高發(fā)，特別是伴有高血壓病史、頸動(dòng)脈狹窄及腦白質(zhì)疏松患者[12]。

圖1 患者頭顱MRI檢查結(jié)果，在T2WI像顯示不同部位的EPVS。如圖中箭頭所示：A圖為基底神經(jīng)節(jié)區(qū)，B圖為半卵圓區(qū)，C圖為海馬區(qū)，D圖為中腦區(qū)

圖2 患者頭顱MRI檢查結(jié)果，在T2WI像顯示基底神經(jīng)節(jié)層面的EPVS。如圖中箭頭所示：A圖為1級(jí)，B圖為2級(jí)，C圖為3級(jí)，D圖為4級(jí)

2 EPVS的危險(xiǎn)因素

EPVS的發(fā)生發(fā)展可能是多因素共同參與的過(guò)程，其確切機(jī)制尚不完全清楚。EPVS通常被認(rèn)為是良性病變，與年齡增加密切相關(guān)，廣泛存在于老年人、缺血性及出血性卒中等患者中[13]。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)不同部位的EPVS危險(xiǎn)因素是不同的，并與高齡、高血壓病和糖尿病等因素有關(guān)。年齡增加，腦小血管老化是EPVS的重要原因，高血壓病、糖尿病可加重小血管老化過(guò)程，損傷血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，進(jìn)而導(dǎo)致不同部位的血管壁通透性改變和EPVS的嚴(yán)重程度不同。腦特定區(qū)域的EPVS可能由上述的一種或幾種機(jī)制造成，這也可能是造成腦不同部位EPVS危險(xiǎn)因素不同的原因。由于EPVS的病理學(xué)機(jī)制仍待研究，所有的假說(shuō)都有待于組織病理學(xué)的檢驗(yàn)。Zhu[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在老齡人群中，EPVS的嚴(yán)重程度隨著年齡、高血壓和其他小血管疾病的MRI標(biāo)志物如腦白質(zhì)疏松和腔隙性腦梗死的出現(xiàn)而加重。半卵圓中心和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域的EPVS與高血壓呈顯著相關(guān)性，且基底神經(jīng)節(jié)與其相關(guān)性更強(qiáng)，當(dāng)血壓超出腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力范圍時(shí)，血管內(nèi)液體經(jīng)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)漏出至PVS，從而引起EPVS[16]。PVS的直徑和數(shù)量會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，這是由于老年人腦血管硬化、管腔迂曲變細(xì)及腦缺血性病理改變從而導(dǎo)致EPVS。Brown等[17]認(rèn)為促炎癥標(biāo)記物與EPVS有關(guān)，PVS中炎癥細(xì)胞的聚集可能導(dǎo)致體液清除的重塑和改變。炎癥細(xì)胞的釋放不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的分解、還會(huì)導(dǎo)致耗氧量的增加，氧傳遞的減少可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，從而觸發(fā)脫髓鞘，影響B(tài)BB的完整性，加重BBB的功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)EPVS。從而得出炎癥與髓磷脂完整性受損均是EPVS的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究表明，基底神經(jīng)節(jié)區(qū)的EPVS與深穿支動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，且男性出現(xiàn)EPVS的風(fēng)險(xiǎn)高于女性。高膽固醇血癥與半卵圓中心的EPVS程度呈負(fù)相關(guān)。此外，EPVS還可能與先天性血管變異、外傷、免疫機(jī)制等因素有關(guān)。

3 EPVS與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

Benjamin 等[18]對(duì)伴有其他CSVD標(biāo)記物的人群進(jìn)行的隨訪發(fā)現(xiàn)，EPVS的嚴(yán)重程度和大小并非認(rèn)知損害的預(yù)測(cè)因素。同樣，Hilal等[19]也發(fā)現(xiàn)總EPVS及不同腦區(qū)(基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、中腦和海馬)的EPVS與整體認(rèn)知功能之間沒(méi)有相關(guān)性，且與簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分均無(wú)顯著相關(guān)性，調(diào)整血管危險(xiǎn)因素和MRI標(biāo)記物并沒(méi)有改變這些聯(lián)系。根據(jù)本研究的結(jié)果提出了2種可能性：首先，研究納入的老年人群可能處于腦內(nèi)血管損傷的晚期，這可能解釋了EPVS與認(rèn)知之間缺乏關(guān)聯(lián)的原因，因?yàn)镋PVS可能是CSVD的早期特征；其次，該匯總分析納入的5項(xiàng)研究均為基于正常人群的研究，在這些研究中，研究的個(gè)體可能沒(méi)有明顯的認(rèn)知障礙，因此可能會(huì)降低EPVS與認(rèn)知功能障礙的顯著關(guān)聯(lián)性。Hurford等[20]對(duì)246例缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)的EPVS與認(rèn)知損害無(wú)獨(dú)立相關(guān)性，因此，認(rèn)為EPVS與缺血性腦血管事件后血管性認(rèn)知損害無(wú)關(guān)。但是，Arba等[21]進(jìn)一步擴(kuò)大病例量及增加隨訪時(shí)間發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)EPVS與缺血性腦血管事件后1 y的血管性認(rèn)知損害獨(dú)立相關(guān)；并指出基底節(jié)區(qū)EPVS可能比腦白質(zhì)病變更能預(yù)測(cè)卒中后血管性認(rèn)知損害。

越來(lái)越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，EPVS與認(rèn)知功能障礙或癡呆相關(guān)[20，22]，且與EPVS的部位及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Maclulich等[23]研究發(fā)現(xiàn)，半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)EPVS均與非語(yǔ)言邏輯推理及視覺(jué)空間能力減退顯著相關(guān)，且EPVS數(shù)量越多，認(rèn)知損害越嚴(yán)重。Ding等[22]對(duì)2612例無(wú)癡呆的老年人隨訪5 y發(fā)現(xiàn)，EPVS發(fā)生率為16.2%，EPVS陽(yáng)性使血管性癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，且較大的EPVS(>3 mm)可能是CSVD進(jìn)展的標(biāo)志，且與老年人認(rèn)知減退相關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)無(wú)癡呆老年人隨訪4 y同樣發(fā)現(xiàn)，半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)重度EPVS與癡呆事件相關(guān)，校正其他CSVD標(biāo)記物(腦白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死)后半卵圓中心EPVS仍與癡呆事件顯著相關(guān)，提示癡呆的發(fā)生并不能完全用CSVD相關(guān)機(jī)制解釋，也可能與腦膠質(zhì)淋巴循環(huán)相關(guān)[13]。Yao等[24]對(duì)1818例無(wú)卒中和癡呆的受試者隨訪8 y發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)EPVS與認(rèn)知損害相關(guān)，而海馬EPVS與認(rèn)知功能減退或癡呆事件無(wú)關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)無(wú)卒中和癡呆的高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，雖然海馬EPVS數(shù)量與整體認(rèn)知損害無(wú)關(guān)，但與患者的語(yǔ)言推理能力呈負(fù)相關(guān)?；咨窠?jīng)節(jié)的EPVS數(shù)量越多，認(rèn)知功能的各個(gè)領(lǐng)域下降的越明顯，校正后的結(jié)果仍然顯著。Riba-Llena及Hansen等[25，26]研究基底節(jié)的EPVS與認(rèn)知的相關(guān)性也得出類似的結(jié)論。Huijts等[27]對(duì)伴有其他CSVD標(biāo)記物的人群進(jìn)行的分析同樣顯示，在校正其他危險(xiǎn)因素后，只有基底節(jié)區(qū)EPVS與認(rèn)知損害相關(guān)，但進(jìn)一步經(jīng)年齡校正發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)中的EPVS對(duì)信息處理速度有顯著影響。此研究證明了基底神經(jīng)節(jié)中更多的EPVS與信息處理速度的降低有關(guān)。

4 EPVS與BBB破壞相關(guān)

BBB是指腦組織與血液之間的屏障結(jié)構(gòu)。其延中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管分布，具有選擇性強(qiáng)、控制嚴(yán)密的特點(diǎn)，并且可阻止血液離子和溶質(zhì)進(jìn)入腦細(xì)胞，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)最佳化學(xué)環(huán)境的作用。BBB在大腦認(rèn)知、調(diào)節(jié)新陳代謝和協(xié)調(diào)周圍器官功能方面具有重要作用[28]。BBB是由血管單層內(nèi)皮細(xì)胞，基底膜，周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞終足等結(jié)構(gòu)組成的選擇性屏障結(jié)構(gòu)[29]。EPVS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但目前研究認(rèn)為BBB完整性的受損可能在EPVS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，EPVS的微血管有以下改變，血管內(nèi)膜透明質(zhì)增厚，管腔狹窄及內(nèi)皮纖維增生，可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變，BBB受損及淋巴清除率下降。既往的研究報(bào)道了腔隙性卒中、腦白質(zhì)疏松、腦微出血和輕度血管認(rèn)知障礙患者BBB完整性受損相關(guān)，且BBB的破壞是認(rèn)知功能障礙的早期標(biāo)志物。在CSVD[30]中，內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物與EPVS相關(guān)，且EPVS與BBB的破壞有關(guān)[31]。Brown等[17]認(rèn)為，當(dāng)CSVD中周細(xì)胞丟失時(shí)，附近的內(nèi)皮細(xì)胞也表現(xiàn)出功能障礙的跡象，這些變化可能會(huì)共同導(dǎo)致BBB功能的改變。在CSVD中，周細(xì)胞的退化導(dǎo)致了BBB的開(kāi)放，并加重了PVS的炎癥，這些事件可能進(jìn)一步損害周細(xì)胞和PVS功能，從而引發(fā)惡性循環(huán)的事件。緊密連接是BBB的重要組成部分，它可以使內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，防止有毒物質(zhì)進(jìn)入腦間質(zhì)。然而，緊密連接的破壞會(huì)導(dǎo)致血漿滲漏，細(xì)胞極性的改變以及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的紊亂[32]，使血管內(nèi)物質(zhì)外滲致小血管壁玻璃樣變性、血管周圍水腫、神經(jīng)毒性損傷及小膠質(zhì)細(xì)胞活化[33]等，這一系列事件可以解釋EPVS的病理和成像特征。這些結(jié)構(gòu)的完整和功能的正常對(duì)維持BBB滲透性極為重要。Li[34]的研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)的EPVS與BBB完整性受損有關(guān)，支持BBB功能障礙可能參與BG-EPVS發(fā)病機(jī)制的假設(shè)。有學(xué)者指出血管內(nèi)皮功能障礙會(huì)導(dǎo)致小血管結(jié)構(gòu)的改變，這些改變可能使血管腔擴(kuò)大和縮小，導(dǎo)致BBB的通透性增加[28]，致使血液中的成分進(jìn)入潛在的PVS及腦實(shí)質(zhì)，造成神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的損害，進(jìn)而破壞了與認(rèn)知功能相關(guān)的纖維環(huán)路，最終導(dǎo)致認(rèn)知損害，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

5 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)體液循環(huán)障礙

PVS的一個(gè)關(guān)鍵功能是使CSF與間質(zhì)液(interstitial fuid，ISF)交換成為可能，這有助于清除大腦實(shí)質(zhì)的間質(zhì)溶質(zhì)和廢物。Iliff和Strittmatter等[35，36]研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔CSF的很大一部分會(huì)沿著穿支小動(dòng)脈周圍的血管旁通路迅速重新進(jìn)入大腦，到達(dá)終末毛細(xì)血管床，并與整個(gè)大腦的ISF交換。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)水通道轉(zhuǎn)運(yùn)CSF，促進(jìn)血管旁CSF-ISF的交換，并支持腦組織間隙溶質(zhì)(如可溶性Aβ)的清除[37]。基于其功能與周圍淋巴系統(tǒng)的相似性，以及其對(duì)星形膠質(zhì)水通量的依賴性，我們將這種網(wǎng)絡(luò)稱為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，進(jìn)一步通過(guò)對(duì)小鼠腦脊液和紋狀體中注入熒光劑發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CSF流入皮質(zhì)時(shí)，CSF示蹤劑在穿支小動(dòng)脈周圍的血管旁間隙內(nèi)穩(wěn)定積聚，然后進(jìn)入周圍實(shí)質(zhì)，證明膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在CSF與腦實(shí)質(zhì)的物質(zhì)交換中起關(guān)鍵作用。當(dāng)各種原因引起腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙時(shí)，可導(dǎo)致組織間液中的毒性代謝產(chǎn)物清理能力減弱，致使毒素積累，最終造成缺氧和組織損傷，從而引起一系列相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如認(rèn)知損害等[38]。睡眠狀態(tài)依賴于皮質(zhì)細(xì)胞外體積的變化，同樣決定了血管旁CSF流入和可溶性Aβ清除的速度，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的腦代謝物清除在睡眠時(shí)增加，在深睡眠時(shí)，間質(zhì)空間體積增大，降低了對(duì)血管旁路流入的整體阻力，導(dǎo)致CSF-ISF交換急劇增加，代謝物向大口徑腦靜脈周圍血管間隙運(yùn)輸，并最終通過(guò)頸淋巴血管清除[39]。lliff等[35]研究表明，腦動(dòng)脈搏動(dòng)是腦血管周圍CSF-ISF交換的重要驅(qū)動(dòng)因素，且有助于CSF-ISF的交換，這表明與年齡及CSVD相關(guān)的動(dòng)脈搏動(dòng)減少可能會(huì)導(dǎo)致清除間質(zhì)廢物的失敗。老年患者的動(dòng)脈彈性蛋白下降，出現(xiàn)順應(yīng)性下降。在腦淀粉樣血管病中，溶質(zhì)Aβ沉積在腦動(dòng)脈壁上，導(dǎo)致基底膜成分的改變，最終破壞膜內(nèi)血管平滑肌[40]。在這兩種情況下，動(dòng)脈壁的這種改變可能會(huì)減緩腦血管周圍CSF-ISF的交換，從而導(dǎo)致EPVS的發(fā)生。EPVS的出現(xiàn)可能是腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙的影像學(xué)征象[38]，可能是代謝廢物蓄積于PVS或CSF及ISF循環(huán)障礙所致。同時(shí)，由于EPVS是CSVD的早期影像學(xué)標(biāo)記物，在CSVD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，因此腦部類淋巴系統(tǒng)功能障礙可能是CSVD的一種重要病理學(xué)因素。

綜上所述，EPVS所致的認(rèn)知功能損害通常比較隱匿，患者漸進(jìn)出現(xiàn)記憶力、情緒等方面的障礙，而損害通常不可逆，這不同于大血管病變所致的認(rèn)知損害。目前尚無(wú)專門(mén)針對(duì)EPVS性認(rèn)知損害的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表，需進(jìn)一步探討EPVS數(shù)量分級(jí)、部位以及需要驗(yàn)證EPVS是否獨(dú)立于其他年齡相關(guān)的大腦異常而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，或與其他 CSVD共同發(fā)生以產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。通過(guò)MRI對(duì)EPVS程度和部位的清晰顯示，可能成為CSVD和血管性相關(guān)認(rèn)知損傷治療和預(yù)防策略的潛在目標(biāo)。