蔣玲 羅廷茹 周小琦 唐娜 蒙昌平 錢春芳

結核性腦膜炎是由結核分枝桿菌引起的腦膜非化膿性感染。按照英國醫(yī)學研究理事會(MRC)結核性腦膜炎分級標準，將MRC分級為Ⅱ級和Ⅲ級定義為重癥結核性腦膜炎。重癥結核性腦膜炎病程2周死亡率高達40%，病程超過1個月死亡率高達80%，50%的幸存者患有不可逆的后遺癥[1]。

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗菌藥物，是用于治療耐藥革蘭陽性菌感染的藥物。近年的研究表明，利奈唑胺具有良好的抗結核分枝桿菌作用，對增殖期和靜止期結核分枝桿菌菌群均有覆蓋[2-4]。基于利奈唑胺可以透過血腦屏障的藥效學和藥物代謝動力學研究，選用利奈唑胺治療重癥結核性腦膜炎成為可能。本研究比較含利奈唑胺治療方案與常規(guī)治療方案治療重癥結核性腦膜炎的效果，探尋利奈唑胺治療重癥結核性腦膜炎的可行性策略。

資料和方法

一、研究對象

1. 資料來源：2018年1—12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結核四科收治的結核性腦膜炎患者167例，將其中33例重癥結核性腦膜炎患者納入本次研究。33例患者經(jīng)頭顱增強MR檢查均符合結核性腦膜炎影像學改變；最終根據(jù)本研究診斷標準，確診患者9例，臨床診斷患者24例。

2. 分組情況：按照治療方案是否含利奈唑胺將患者分為兩組，16例患者接受了含利奈唑胺的抗結核治療方案，設為觀察組；17例采用不含利奈唑胺的常規(guī)抗結核治療方案，設為對照組。

3. 臨床資料：觀察組患者中，男10例，女6例；年齡19～55歲，中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為42(26，59)歲；對照組患者中，男11例，女6例；年齡21～68歲，M(Q1,Q3)為38(25，61)歲。兩組患者年齡和性別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(Z=-5.30，P=0.231；χ2=0.02，P=0.590)。所有患者均有不同程度的意識障礙[格拉斯哥(GCS)評分<15分]。觀察組MRC分級為Ⅲ級者8例(50.0%)，對照組MRC分級為Ⅲ級者10例(58.8%)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.25，P=0.732)；觀察組發(fā)熱14例(87.5%)，對照組發(fā)熱14例(82.4%)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.17，P=0.680)；觀察組顱內壓升高12例(75.0%)，對照組顱內壓升高5例(29.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.85，P=0.010)。兩組患者因治療前顱內壓差異較大，故暫不將顱內壓變化納入本次研究的效果評價中。

二、結核性腦膜炎診斷及用藥標準

參照第2版《臨床結核病學》[5]的標準進行診斷和治療。

1. 確診標準：腦脊液結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性；核酸聚合酶鏈反應(PCR)陽性。

2. 臨床診斷標準：(1)有結核病密切接觸史；(2)有腦外結核病灶；(3)發(fā)病緩慢，有結核中毒癥狀、顱內高壓癥狀，伴有腦膜刺激征及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；(4)腦脊液檢查符合結核性腦膜炎特點(外觀清亮、白細胞增多、蛋白升高、葡萄糖降低和腺苷脫氨酶升高)；(5)PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗陽性；(6)有典型結核性腦膜炎影像學表現(xiàn)。

3. 結核性腦膜炎影像學診斷標準：按照2015年《顱內結核影像學分型專家共識》[6]分為直接征象(基底池、側裂池和軟腦膜增厚，腦膜結核瘤，硬膜下或硬膜外結核性膿腫，結核結節(jié)與結核瘤，結核性腦炎，結核性腦膿腫，混合型顱內結核)和間接征象(腦梗塞、腦積液)。

4. 治療方案：(1)觀察組治療方案：異煙肼(0.6 g/次，1次/d)+利福平(0.6 g/次，1次/d)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g/次，1次/d)+利奈唑胺葡萄糖注射液(0.12 g/次，1次/d)。(2)對照組抗結核治療方案：異煙肼(0.6 g/次，1次/d)+利福平(0.6 g/次，1次/d)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g/次，1次/d)。(3)33例患者均采用低劑量地塞米松(10 mg/次，1次/d)進行治療。(4)17例顱內壓升高者給予甘露醇治療，甘露醇給藥劑量和次數(shù)根據(jù)腰椎穿刺后顱內壓末壓制定。

三、療效實驗室指標及判定標準[7]

(1)體溫：每天日常測量體溫。腋下體溫≥37.3 ℃ 為發(fā)熱。(2)GCS評分：記錄治療前、治療2周、治療4周GCS評分；GCS評分<15分為意識障礙。(3)顱內壓：記錄治療前、治療2周、治療4周的腰椎穿刺顱內壓結果；成年人顱內壓70～180 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)為正常顱內壓，顱內壓>180 mm H2O判定為顱內壓升高。(4)腦脊液生化常規(guī)指標：記錄治療前、治療2周、治療4周的腦脊液葡萄糖/同步血糖比值、腦脊液氯化物/同步血氯化物比值、腦脊液白細胞計數(shù)、腦脊液蛋白定量。(5)頭顱MR增強掃描觀察病灶吸收情況：治療4周后行頭顱MR增強掃描復查，評估顱內直接或間接征象吸收情況。顯著吸收好轉：病灶范圍減少>1/2；吸收好轉：病灶范圍減少1/4～1/2；稍有吸收好轉：病灶范圍減少<1/4；無吸收好轉：病灶范圍未減少；病灶增多：病灶范圍增加。(6)安全性實驗室指標：監(jiān)測肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能；無意識障礙患者完善眼底、視力及視野、聽力檢查。

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、治療情況

1. 體溫：兩組發(fā)熱患者治療前體溫差異無統(tǒng)計學意義；治療第7天開始，觀察組發(fā)熱患者體溫明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；治療第10天，觀察組發(fā)熱患者體溫恢復正常；對照組于治療第21天時體溫恢復正常。見表1。

2. GCS評分：33例患者治療前均有不同程度的意識障礙，觀察組與對照組GCS評分分別為(8.81±1.42)分和(8.76±1.89)分，差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.82，P=0.935)。治療2周后，觀察組的GCS評分為(13.06±1.34)分，明顯高于對照組的(11.35±1.93)分，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.99，P=0.006)。治療4周后，觀察組GCS評分達到(14.69±0.60)分，接近15分，明顯高于對照組的(13.88±1.49)分，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.01，P=0.050)。

表1 28例發(fā)熱結核性腦膜炎患者不同治療時間的體溫變化情況

3. 頭顱MR增強掃描：治療4周后行頭顱MR增強掃描復查。觀察組8例(50.0%)顱內直接征象顯示病灶顯著吸收好轉；3例(18.8%)顱內直接征象顯示病灶吸收好轉；3例(18.8%)顱內直接征象顯示病灶稍有吸收好轉；2例(12.4%)顱內直接征象顯示病灶無吸收好轉。對照組6例(35.3%)顱內直接征象顯示病灶顯著吸收好轉；3例(17.6%)顱內直接征象顯示病灶吸收好轉；5例(29.4%)顱內直接征象顯示病灶稍有吸收好轉；2例(11.8%)顱內直接征象顯示病灶無吸收好轉；1例(5.9%)顱內直接征象顯示病灶增多。兩組患者顱內病灶吸收情況差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.50，P=0.321)。

4. 腦脊液指標：兩組患者治療前、治療2周和治療4周腦脊液指標結果見表2。兩組患者治療前腦脊液指標(腦脊液葡萄糖/同步血糖比值、腦脊液氯化物/同步血氯化物比值、腦脊液白細胞計數(shù)、腦脊液蛋白定量)差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。治療2周，兩組患者上述4項腦脊液指標均有一定程度的改善，但組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。治療4周后，觀察組腦脊液葡萄糖/同步血糖比值明顯高于對照組，腦脊液蛋白定量明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。

二、藥物不良反應發(fā)生情況

觀察組3例(18.8%)患者出現(xiàn)利奈唑胺相關的不良反應，其中2例表現(xiàn)為紅細胞、血紅蛋白下降，1例表現(xiàn)為視力損傷。對照組無不良反應發(fā)生。從利奈唑胺不良反應發(fā)生的時間來看，2例紅細胞、血紅蛋白下降事件均發(fā)生在用藥1周后，視力損傷發(fā)生在第4周。停藥1周后紅細胞及血紅蛋白恢復正常，停藥3周后視力恢復正常。

討 論

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗菌藥物，是用于治療耐藥性革蘭陽性菌感染的新型藥物。其能夠結合細菌核糖體的50 S亞單位，抑制細菌mRNA與核糖體結合，達到阻止70 S起始復合物形成的效果，從而抑制細菌蛋白質的合成。動物實驗結果顯示，利奈唑胺可有效治療結核分枝桿菌感染，對非復制的結核分枝桿菌有殺菌作用。利奈唑胺具有良好的組織穿透力，可進入腦脊液，其生物利用率接近100%[8]。

重癥結核性腦膜炎病情危重，主要以頭痛、發(fā)熱、意識障礙、顱內壓升高以及腦神經(jīng)功能損傷為主要臨床表現(xiàn)，頭顱MRI表現(xiàn)為腦膜增厚、腦積液、腦實質結節(jié)、結核瘤等，腦脊液生化常規(guī)以白細胞計數(shù)升高，葡萄糖、氯化物降低為特征。結核性腦膜炎需根據(jù)腦脊液病原學作出明確診斷，但腦脊液抗酸桿菌涂片陽性率低，腦脊液培養(yǎng)陽性率僅為46%[9]，培養(yǎng)時間長達4～8周。因此，與結核性腦膜炎病情相關的意識狀態(tài)、腦脊液改善、顱內壓及體溫改善成為臨床診斷和療效評價的重要標準。本研究結果發(fā)現(xiàn)，重癥結核性腦膜炎患者在疾病早期，在基礎抗結核治療方案中加入利奈唑胺0.12 g/d，治療1周可使重癥結核性腦膜炎患者體溫下降；治療2周可使重癥患者體溫恢復正常，同時明顯改善了重癥結核性腦膜炎患者的GCS評分；治療4周大部分重癥患者意識障礙得以恢復，同時明顯改善重癥患者腦脊液生化常規(guī)指標。因此，該結果提示加用利奈唑胺能迅速有效地改善重癥結核性腦膜炎患者的病情，在治療重癥結核性腦膜炎中可以發(fā)揮積極作用。但治療4周后行頭顱MR增強掃描復查時，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺未表現(xiàn)出促進顱內病灶吸收的優(yōu)勢，原因可能與實驗周期短有關，有必要延遲實驗周期進一步評估顱內病灶的吸收情況。

表2 兩組重癥結核性腦膜炎患者腦脊液系列指標的比較[M(Q1,Q3)]

既往Dietze等[10]研究發(fā)現(xiàn)，早期殺菌活性試驗顯示利奈唑胺用藥2 d可顯示出對結核分枝桿菌的殺菌活性；本次研究發(fā)現(xiàn)，用藥后1周利奈唑胺發(fā)揮了降低體溫的作用，與既往研究相符。利奈唑胺作為親脂性分子，組織滲透性良好，腦脊液生物利用度接近100%，與重要的一線抗結核藥物異煙肼、利福平相當，本次研究使用利奈唑胺劑量為0.12 g/d，是目前最高的使用劑量，因此能夠保證腦脊液中的藥物濃度。因體外實驗研究結果顯示，利奈唑胺有很強的抗結核分枝桿菌作用，2016年世界衛(wèi)生組織將利奈唑胺指定為治療耐藥結核病的核心藥物[11]。利奈唑胺對結核分枝桿菌的防突變濃度MPC50和MPC90分別為0.6 mg/L和1.2 mg/L，表明該藥選擇出耐藥突變菌株的可能性小，產(chǎn)生耐藥的概率很小，因此采用利奈唑胺行長期抗結核治療可以取得滿意的效果。

利奈唑胺的常見不良反應主要表現(xiàn)為神經(jīng)病變(外周神經(jīng)病變及視神經(jīng)損傷)、骨髓抑制(嚴重貧血、白細胞下降及血小板減少)。既往報告因不良反應而中斷使用利奈唑胺的結核病患者達36.23%[12]。本研究16例患者使用利奈唑胺，僅3例(18.8%)出現(xiàn)不良反應，經(jīng)停藥后均恢復好轉，不良反應發(fā)生率低于既往報道。這可能與本次研究的患者例數(shù)少，實驗時間尚短有關。

綜上所述，利奈唑胺用于治療重癥結核性腦膜炎患者，在控制體溫、意識恢復和腦脊液生化指標改善等方面表現(xiàn)出積極的作用，但存在少數(shù)可逆的不良反應，經(jīng)停藥可以恢復好轉。利奈唑胺可以早期用于重癥結核性腦膜炎患者的治療，對改善患者的預后發(fā)揮了積極的作用。但因本次研究患者例數(shù)少，實驗周期較短，不能全面評價利奈唑胺治療結核性腦膜炎的療效。因此有必要開展大樣本、隨機對照研究進一步評估利奈唑胺治療重癥結核性腦膜炎的有效性及安全性。

志謝陸軍軍醫(yī)大學附屬第二醫(yī)院羅杰博士對本文的統(tǒng)計學處理進行了指導和幫助！