王 寧， 鄭金利， 蔣 利

1 綿陽市人民醫(yī)院 肝膽外科， 四川 綿陽 621000；2 四川省華西醫(yī)院 肝臟外科及肝移植中心， 成都 610000

肝癌是世界上第六大惡性腫瘤，每年約600 000人死于肝癌，在腫瘤相關性致死因素中排在第3位[1]。盡管肝移植是治療早期肝癌的最佳方式[2]，但由于肝源短缺，并不是所有早期肝癌患者均能及時地得到肝移植治療。同時前期研究[3-5]表明，符合米蘭標準的肝癌患者行手術切除的5年生存率可達70%。腫瘤位于不同肝段、多發(fā)(2～3個腫瘤,最大腫瘤直徑≤3 cm，無血管、淋巴侵犯，無遠處轉移)是符合米蘭標準的一種特殊肝癌類型[4]；另有研究[6]發(fā)現，單個腫瘤(直徑≤3 cm)射頻消融5年生存率與手術切除的5年生存率相近，可達70%以上。本研究對符合米蘭標準﹑多發(fā)﹑位于不同肝段的肝癌采取上述2種不同方式進行治療，并觀察其療效，以期為此類肝癌治療方式的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2009年2月-2013年2月于華西醫(yī)院肝臟外科及肝移植中心行手術切除及射頻消融治療的多發(fā)﹑位于不同肝段﹑符合米蘭標準的肝癌患者158例，其中110例手術切除，48例射頻消融，對其臨床資料進行回顧性分析。納入標準：(1)年齡18歲以上；(2)符合米蘭標準﹑多發(fā)且肝癌位于不同肝段(2～3個腫瘤，最大腫瘤直徑≤3 cm，無血管、淋巴侵犯，無遠處轉移)；(3)無其他腫瘤治療史，特別是肝癌術后復發(fā)；(4)無致命性的基礎疾病，如心臟病、呼吸功能不全等；(5)肝功能Child - Pugh評分A級；(6)未接受肝移植；(7)射頻消融及手術切除均可選擇的患者。本研究經華西醫(yī)院倫理委員會審核通過[批號：2019年審(22)號]，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方式的選擇 手術切除與射頻消融的治療方式選擇按照相關標準進行評估[7]，并遵循患者意愿。對于多發(fā)且位于不同肝段的肝癌患者，若腫瘤位于鄰近肝段，則可考慮行整塊切除，如腫瘤分別位于Ⅵ、Ⅶ段則可行肝右后葉切除；若腫瘤不鄰近，則分別行局部切除；對于射頻消融，是患者在全麻后經超聲定位行經皮穿刺射頻消融，或對不存在經皮路徑的腫瘤行腹腔鏡射頻消融或開腹視頻消融。

1.3 肝癌診斷 對于手術切除的肝癌患者，肝癌的診斷主要依據術后病理結果；對于肝癌射頻消融的患者，診斷主要根據《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]中關于肝癌的臨床診斷標準。對于肝臟有結節(jié)的患者，根據結節(jié)的大小行相關處理：(1)結節(jié)<1 cm、AFP陰性則行定期隨訪，AFP陽性則考慮為肝癌；(2)結節(jié)大小在1～2 cm，若2種影像學檢查支持肝癌診斷或一種影像學檢查支持肝癌診斷且AFP陽性，則臨床診斷為肝癌；(3)結節(jié)>2 cm，若有一項影像學診斷考慮肝癌，則臨床診斷為肝癌；(4)對于可疑的腫瘤患者僅行定期復查，未行穿刺活檢診斷。

1.4 術后隨訪評估 所有患者術后均門診定期隨訪，隨訪內容：(1)術后每3個月復查1次AFP、HBV DNA及腹部超聲；(2)術后每6個月復查1次腹部增強CT或MRI；(3)當術后復發(fā)難以診斷時，可行肝臟超聲造影。對于復發(fā)的肝癌患者可繼續(xù)予手術切除、射頻消融、肝動脈化療栓塞、多吉美靶向治療等。

2 結果

2.1 一般資料 手術切除組110例患者中微脈管癌栓17例，腫瘤低分化程度34例。射頻消融組患者血紅蛋白、Alb較手術切除組低，術后住院時間較手術切除組短(P值均<0.05)(表1)。

2.2 兩種不同治療方式的短期并發(fā)癥比較 根據Clavien-Dindo術后并發(fā)癥分級[8],兩組術后并發(fā)癥并無明顯差異(表2)，且均表現為Ⅰ級和Ⅱ級并發(fā)癥患者居多，所有患者術后30 d內均無死亡。

2.3 生存分析比較 手術切除組與射頻消融組1、3、5年總體生存率﹑無瘤生存率差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3，圖1)。對于手術切除患者，發(fā)現有微脈管侵犯及低分化的肝癌患者預后較差，無微脈管侵犯者較有微脈管侵犯者1、3、5年總體生存率和無瘤生存率高(P值均<0.05)(表3，圖2)；腫瘤低分化程度者較非低分化程度者的1、3、5年總體生存率和無瘤生存率低(P值均<0.001)(表3，圖3)。整塊肝腫瘤切除與分開局部切除的肝癌患者1、3、5年總體生存率和無瘤生存率差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表3，圖4)。由于行射頻消融的患者沒有行術后標本檢查，所以未對射頻消融組進一步分析。

表1 兩種治療方式的肝癌患者基本特征

表2 兩種不同治療方式術后并發(fā)癥的發(fā)生情況

表3 肝癌患者生存率比較分析

2.4 低分化腫瘤與微脈管侵犯的關系 低分化的腫瘤與微脈管侵犯存在一定的關聯，其ROC曲線下面積為0.655(P=0.031)，靈敏度為0.588，特異度為0.742(圖5)。

圖1 不同手術治療方式患者的生存分析

3 討論

不同肝段的定義主要根據門靜脈的分支情況，主要分八段：肝尾葉(Ⅰ段)、肝左外葉(Ⅱ和Ⅲ段)、肝左內葉(Ⅳ段)、右肝前葉(Ⅴ和Ⅷ段)、右肝后葉(Ⅵ和Ⅶ段)[9]。本研究主要探討了符合米蘭標準的多發(fā)位于不同肝段肝癌的不同治療方式的治療效果，發(fā)現在總體生存率及無瘤生存率上，手術切除與射頻消融無明顯統(tǒng)計學差異。其中原因主要考慮以下方面：(1)腫瘤個數是影響肝癌術后復發(fā)的獨立危險因素[10-11]，這可能是主要原因。因為不同肝段的多發(fā)肝癌，可能意味著腫瘤侵及不同范圍的門靜脈系統(tǒng)，那么手術切除后依然存在高復發(fā)風險。而射頻消融后的復發(fā)危險因素也與腫瘤的個數有關。(2)相關研究[12]表明，對于腫瘤直徑<3 cm的肝癌射頻消融治療，其消融范圍可達腫瘤周圍1 cm,這可能意味著相當于手術切除距離腫瘤1 cm的切除效果，而符合米蘭標準的多發(fā)肝癌，是任一腫瘤直徑均≤3 cm，所以對于這類肝癌，射頻消融的效果可能亦能達到手術切除效果。(3)切除與射頻消融治療的患者基本特征中，兩者之間的腫瘤個數、最大腫瘤直徑在統(tǒng)計學上無明顯差異，而腫瘤個數、最大腫瘤直徑與復發(fā)也有一定的關聯[13]。

圖2 是否合并微脈管侵犯肝癌患者的生存分析

圖3 不同分化程度肝癌患者的生存分析

圖4 手術切除組不同切除方式的肝癌患者的生存分析

圖5 低分化腫瘤可能出現微脈管侵犯情況的ROC曲線

微脈管侵犯及肝癌低分化也是影響術后腫瘤復發(fā)的主要因素[14-15]。肝癌射頻消融患者沒有行術后病理檢查，所以微脈管侵犯、腫瘤分化程度在該組的情況難以預計，這是本研究的主要不足之處。另一方面，因術前行肝組織穿刺檢查可能會導致穿刺管道轉移[16],所以研究沒有行術前肝組織穿刺檢查。但筆者分析了行手術切除患者的微脈管侵犯及肝癌分化情況對預后的影響，與對照組相比，有微脈管侵犯及腫瘤低分化的患者，在腫瘤個數、最大腫瘤直徑上沒有明顯差異，但有微脈管侵犯的患者預后較差，復發(fā)率較高。筆者主要考慮為：微脈管癌栓的患者肝內轉移風險大，在病灶切除后，存在微脈管轉移，導致切除無法達到完全的效果，則術后復發(fā)風險高。對低分化程度的肝癌，其預后也較差。非低分化肝癌主要包括中分化及高分化，腫瘤的分化主要是根據腫瘤的形態(tài)學進行診斷，低分化腫瘤的細胞幼稚性大，分裂、增生能力強，表現為高侵襲性，可能表現為微脈管侵犯，本研究結果也提示腫瘤低分化與微脈管侵犯存在關聯。

對于位于不同肝段的肝癌，行整塊腫瘤切除與分開局部腫瘤切除比較，整塊腫瘤切除的效果與局部分開切除的預后效果無明顯差異。這類肝癌的復發(fā)，筆者認為與門靜脈系統(tǒng)的分布有關[17]，因為不同肝段的多發(fā)肝癌，意味著腫瘤侵及不同范圍的門靜脈系統(tǒng)，那么盡管手術整塊切除，但是因腫瘤對門靜脈系統(tǒng)的侵犯不易切除，所以術后依然存在高復發(fā)可能。所以整塊切除與局部分開切除的患者預后差異不大，另一原因可能是本研究樣本量小，有待行大樣本量的相關研究。

該研究還存在以下的不足：(1)回顧性研究的自身限制，可能在隨訪中存在選擇性偏倚、失訪偏倚等；(2)單中心研究，樣本量偏小，得到的實驗結果可能存在偏倚，有待大樣本量研究進行驗證；(3)未對射頻消融組患者行病理檢查，不明確肝癌的微脈管侵犯及肝癌分化程度的分布，(4)未對兩組患者術后復發(fā)者治療情況進行分析。

對于多發(fā)的位于不同肝段的符合米蘭標準的肝癌患者，手術切除效果與射頻消融效果沒有明顯差異。整塊切除與分開局部切除的效果沒有明顯差異，但是腫瘤的微脈管侵犯情況、腫瘤的分化程度對患者的預后存在影響。