郭旭 繆中榮

2019年6月，《Lancet Neurology》雜志發(fā)布了1990～2017年中國及其各省急性缺血性卒中的死亡率、發(fā)病率和危險因素，2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究的薈萃分析：與1990年相比，盡管中國卒中的每10萬人年齡標(biāo)準(zhǔn)化殘疾調(diào)整壽命年（disability-adjusted life-years， DALYs）降低了33.1%，但卒中是中國壽命損失年的第一位死因，與缺血性心臟病一樣成為中國疾病負(fù)擔(dān)最重的疾病[1]。缺血性卒中占急性卒中的85%，其中大血管閉塞的急性缺血性卒中占20%[2]。

Campbell等[3]在2019年10月《缺血性卒中》新進(jìn)展的綜述中指出：再灌注治療（包括靜脈溶栓和機械取栓）是大血管閉塞的缺血性卒中行而有效的治療措施，靜脈溶栓可改善經(jīng)灌注影像篩選時間窗為9 h或醒后發(fā)病卒中患者的預(yù)后，同樣，血管內(nèi)治療已拓寬適應(yīng)證人群，可顯著降低6 h內(nèi)及經(jīng)灌注影像篩選發(fā)病24 h內(nèi)大血管閉塞患者的致殘性，可挽救腦組織的影像篩查是再灌注治療的重要條件。

2019年10月，美國《急性缺血性卒中患者早期管理指南》（后簡稱指南）繼2018年后再次更新[4]，2015年、2018年兩版指南提出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者接受血管內(nèi)治療證據(jù)充分（I級推薦，A級證據(jù)），對早期時間窗（6 h內(nèi)）[5]及經(jīng)影像嚴(yán)格篩選的晚期時間窗患者機械取栓是有效的（6～16 h時間窗I級推薦，A級證據(jù)、16～24 h時間窗IIa級推薦，B-R級證據(jù)）[6]。2019年對2018版指南進(jìn)行結(jié)構(gòu)整合，指南中的重要變化：（1）依據(jù)ASTER研究[7]、Penumbra Separator 3D試驗[8]、COMPASS研究[9]等新證據(jù)改寫了推薦，對于符合標(biāo)準(zhǔn)的患者首選直接抽吸技術(shù)，其結(jié)果不劣于支架取栓術(shù)（I級推薦，B-R級證據(jù)）。（2）卒中患者血管內(nèi)治療過程中靜脈注射糖蛋白IIb/IIIa抑制劑的有效性及安全性仍不確定（IIb級推薦，C-LD級證據(jù)）[4]。

指南推薦來源于證據(jù)的更新和級別，仍然有許多研究熱點值得探討。

1抽吸技術(shù)步步為營，穩(wěn)坐機械取栓的一線治療方法

從早期的再灌注導(dǎo)管（包括026，032，041等規(guī)格，Penumbra公司），到后期改進(jìn)出現(xiàn)的3Max、5Max導(dǎo)管至ACE導(dǎo)管（包括060，064，068等），直到層出不窮的Catalyst 6和7、React 、SOFIA和SOFIA plus、ARC導(dǎo)管、Q 抽吸導(dǎo)管、JET-7、Vecta等，抽吸導(dǎo)管口徑從0.6604 mm已經(jīng)增加到1.8288 mm，以提高抽吸效力，增加血管開通率及患者良好預(yù)后率[10]。此外，部分再灌注導(dǎo)管除了大口徑的設(shè)計，其柔軟的頭端提高了導(dǎo)管的順應(yīng)性及通過性，有報道SOFIA導(dǎo)管在無導(dǎo)絲導(dǎo)引情況下，直接達(dá)到血栓閉塞的血管近端，便于術(shù)者的操作，減少醫(yī)生的學(xué)習(xí)曲線時間，降低術(shù)中因?qū)Ыz或?qū)Ч艽┛椎炔l(fā)癥[11]。

Turk等[12]提出了早期直接抽吸首次再通ADAPT（A direct aspiration first pass technique，ADAPT）技術(shù)的初步經(jīng)驗，在37例患者的小樣本研究中發(fā)現(xiàn)：接受ADAPT技術(shù)的急性缺血性卒中取栓患者，血管再通率（TICI 2b/3）可達(dá)75%，穿刺到TICI 2b的時間為28 min，死亡率為13.5%，這是早期抽吸技術(shù)的研究證據(jù)，奠定了抽吸技術(shù)發(fā)展的基石。

隨后2016年Therapy研究[12]和2017年ASTER研究[7]結(jié)果顯示：抽吸技術(shù)與一線支架取栓技術(shù)同樣具有較高的血管開通率和90d患者良好預(yù)后率，由于ASTER研究為優(yōu)效性設(shè)計，該研究主要終點：成功再通率≥2b，抽吸取栓組85.4%，支架取栓組為：83.1%，因此未能達(dá)到15%優(yōu)效性結(jié)果的試驗設(shè)計初衷。不僅如此，該研究中提示抽吸組患者與支架取栓組相比，使用了更多的補救措施（32.8% vs 23.8%， P = 0.05）。但在亞組分析中我們看到了抽吸組接觸血栓到再通的時間較支架組明顯縮短（13 min vs 22 min，P = 0.03），接觸性抽吸可以做到更快地開通[7]。

2018年美國國際卒中大會上Late-breaking中匯報了COMPASS研究[9]，2019年3月，Turk等三位教授為主要研究者的COMPASS試驗正式發(fā)表在《Lancet》雜志上。研究顯示：與ASTER優(yōu)效性設(shè)計不同，是非劣效性設(shè)計，主要研究終點提示90d患者功能預(yù)后ADAPT組不差于支架取栓組（52% vs 49%， P = 0.0014），次要重點分析顯示：穿刺到TICI≥2b再通的時間ADAPT組明顯短于支架取栓組（22 min vs 33min，P = 0.0194），術(shù)后造影檢查提示了兩組血管開通率相似（83% vs 81%，P = 0.75），研究結(jié)果支持直接抽吸可作為卒中患者一線支架取栓治療的替代方案。安全性終點：兩組間在90 d全因性死亡、所有顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血[所有腦出血伴有美國國立研究院卒中量表（NIHSS）≥4分]、癥狀性顱內(nèi)出血（SITS-MOST標(biāo)準(zhǔn)）兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。費用終點提示：不論使用目錄價格列表或是總供給鏈作為主、次數(shù)據(jù)來源，抽吸組患者耗材使用費用顯著低于支架取栓裝置組。可見，直接抽吸取栓作為首選的取栓技術(shù)，與一線支架取栓技術(shù)相比，患者90d功能預(yù)后不劣于接受支架取栓的患者。ADAPT技術(shù)的優(yōu)勢在于可帶來更快的血管開通，費用相對較低[9]。

2018年《Lancet Neurology》雜志發(fā)表的一項關(guān)于Penumbra Separator 3D支架的研究，篩選北美25家醫(yī)學(xué)中心的198名大血管閉塞LVO患者隨機分為支架取栓器+抽吸聯(lián)合組和抽吸組，本研究為非劣效性設(shè)計，結(jié)果顯示：聯(lián)合組和抽吸組分別有87.2%和82.3%的患者TICI（2-3），90d mRS為0～2（45.3% vs 45.8%），本研究結(jié)論為單純抽吸并不劣于抽吸+3d支架聯(lián)合治療[8]。該研究為我們提供了重要的研究思路，從單純支架取栓、單純ADAPT抽吸取栓的研究，逐漸過渡到支架取栓結(jié)合抽吸技術(shù)聯(lián)合使用，可能是今后臨床研究和臨床實踐操作的熱點和動向，以高效、簡便地開通閉塞血管、增加患者的良好預(yù)后率。

2019年發(fā)表的PROMISE單臂研究，65.7%的患者應(yīng)用了1.7272 mm大口徑的抽吸導(dǎo)管，血管再通率及90 d患者良好預(yù)后率進(jìn)一步提高[13]，見表1。

隨著ADAPT抽吸技術(shù)臨床證據(jù)的增多，2019年新指南改寫了推薦：對于符合標(biāo)準(zhǔn)的患者首選直接抽吸技術(shù)，其結(jié)果不劣于支架取栓術(shù)（I級推薦，B-R級證據(jù)），抽吸技術(shù)與支架取栓共同成為急性缺血性卒中大血管閉塞的一線取栓技術(shù)。

2 糖蛋白IIb/IIIa抑制劑的使用有效性及安全性尚不確定

糖蛋白IIb/IIIa抑制劑臨床中常Off-lable使用，2019年指南推薦：卒中患者血管內(nèi)治療過程中靜脈注射糖蛋白IIb/IIIa抑制劑的有效性及安全性仍不確定（IIb級推薦，C-LD級證據(jù)）。

為了規(guī)范、合理地使用替羅非班，中國卒中學(xué)會、中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組聯(lián)合發(fā)布《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》、《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識2019》給出了靜脈內(nèi)給予負(fù)荷劑量替羅非班0.4 μg/（kg·min），持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h[14]。推薦：替羅非班在橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術(shù)期使用的劑量為0.1～0.2 μg/（kg·min），持續(xù)泵入不超過24 h（IIa級推薦，B級證據(jù)）[15]。

今后開展糖蛋白IIb/IIIa抑制劑在動脈粥樣硬化性急性缺血性卒中大血管閉塞中的應(yīng)用，需要大樣本、前瞻性、平行隨機對照試驗，進(jìn)一步驗證靜脈抗血小板藥物使用的最佳時機、劑量，探討藥物使用的有效性及安全性，對指導(dǎo)臨床標(biāo)準(zhǔn)化、個體化用藥具有重要意義。

3 后循環(huán)大血管閉塞的急性卒中血管內(nèi)治療前景尚不明朗

臨床大型隨機對照研究集中在前循環(huán)大血管閉塞的患者，不可避免在臨床中遇到的急性缺血性卒中后循環(huán)梗死患者，通常發(fā)病重，進(jìn)展迅速，傳統(tǒng)治療預(yù)后差，但血管內(nèi)治療的有效性及安全性仍不明確。

2019年12月，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）劉新峰教授發(fā)表在《Lancet Neurology》雜志即第一項關(guān)于后循環(huán)大血管閉塞取栓的BEST研究，此項隨機對照試驗旨在探討血管內(nèi)治療對椎-基底動脈急性閉塞患者的有效性及安全性。研究顯示：沒有證據(jù)表明，機械取栓和標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的兩組患者90 d良好預(yù)后率有統(tǒng)計學(xué)差異，研究結(jié)果可能受到兩組交互性較高、該試驗樣本量不足而提前終止的影響，后循環(huán)大血管閉塞的血管內(nèi)治療有效性及安全性仍需新證據(jù)。正在荷蘭進(jìn)行的BASICS 研究（NCT01717755）和國內(nèi)開展BAOCHE研究（NCT02737189），或許會回答后循環(huán)取栓的關(guān)鍵問題。

4 輕型卒中和大梗死核心患者的血管內(nèi)治療證據(jù)尚不足

2019年指南中明確推薦：急性缺血性卒中患者篩選標(biāo)準(zhǔn)之一，即患者的基線NIHSS應(yīng)≥6分， NIHSS低于6分者，機械取栓能否獲益尚不確定（IIb，B-R），證據(jù)級別相對較低[4]。2019年9月MISTWAVE研究在《Neurosurgery》發(fā)表，該回顧性多中心隊列研究并未顯示出：與藥物治療比，輕型卒中患者接受血管內(nèi)治療獨立功能預(yù)后及優(yōu)良預(yù)后結(jié)局存在優(yōu)勢，而機械取栓顯著增加了癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率。目前國際上輕型卒中的靜脈溶栓或機械取栓研究還有：ENDO-LOW、IN EXTREMIS-MOSTE、TEMPO-2。

2019年7月《JAMA Neurology》正式刊登了Sarraj和Albers教授團隊的SELECT研究，最后正常到發(fā)病24 h時間窗內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞的患者經(jīng)篩選入組，且患者ASPECTS評分< 6分（0-5分），或CT灌注成像（CBF較對側(cè)降低至< 30%，且梗死核心≥50 cm3），入組的患者接受藥物治療+血管內(nèi)治療（62例），單純藥物治療（43例），接受機械取栓患者組90 d具有更高的功能獨立性（31% vs 14%， P = 0.03），但隨著梗死核心增大、發(fā)病時間窗延長，患者可能的良好預(yù)后率會明顯下降，尤其> 100 cc梗死核心的患者預(yù)后極差[16]。此外，大梗死核心缺血性卒中患者的血管內(nèi)機械取栓正在進(jìn)行的研究包括：IN EXTERMIS-LASTE、TNESION、TESLA、SLECT-2、RESCUE-Japan LIMIT3，期待著更新的研究結(jié)果為大梗死核心患者的急診取栓治療有效性及安全性提供重要證據(jù)。

5直接取栓還是橋接治療，我們靜候佳音

目前，早期時間窗患者跨過靜脈溶栓直接機械取栓的國際性研究有：SWIFT-DIRECT、MR CLEAN NO-IV、DIRECT-SAFE、DIRECT-MT，其中DIRECT-MT是海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院上海長海醫(yī)院牽頭的臨床試驗，已完成患者的入組，這一研究可能是國際上最先公布的隨機對照臨床試驗。這些臨床研究將為急性缺血性卒中大血管閉塞患者的治療策略提供重要指導(dǎo)。

綜上，急性缺血性卒中大血管閉塞的血管內(nèi)治療證據(jù)鏈逐漸形成，但仍有諸多問題值得深入研究，如：患者篩選（24 h后時間窗、高齡、大腦中動脈M2/3遠(yuǎn)端栓塞的患者、動脈粥樣硬化或心源性栓塞的評估等）、麻醉方式（清醒鎮(zhèn)靜或全身麻醉）、圍術(shù)期血壓管理（術(shù)中、術(shù)后血壓控制）、費用/療效關(guān)系、取栓策略[取栓裝置選擇（支架取栓、抽吸取栓、近端球囊導(dǎo)管單用或聯(lián)合使用，動脈溶栓的補救措施]等。仍需要規(guī)范及設(shè)計嚴(yán)格的隨機對照試驗，以進(jìn)一步明確急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的有效性及安全性。

參考文獻(xiàn)

[1] Maigeng Z， Haidong W， Xinying Z， et al. Mortality， morbidity， and risk factors in china and its provinces， 1990-2017： A systematic analysis for the global burden of disease study 2017[J]. Lancet，2019， 394（10204）：1145-1158.

[12] Turk AS， Spiotta A， Frei D， et al. Initial clinical experience with the adapt technique： A direct aspiration first pass technique for stroke thrombectomy[J]. J Neurointerv Surg， 2018， 10（Suppl 1）， i20-i25.

[13] Schramm P， Navia P， Papa R， et al. Adapt technique with ace68 and ace64 reperfusion catheters in ischemic stroke treatment： Results from the promise study[J]. J Neurointerv Surg， 2019， 11（3）， 226-231.

[14] 中國卒中學(xué)會，中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組.替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識[J].中國卒中雜志，2019，14（10）：1034-1044.

[15] 中國卒中學(xué)會，中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組.急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018[J]. 中國卒中雜志，2018，13（7）：706-729.

[16] Sarraj A， Hassan AE， Savitz S， et al. Outcomes of endovascular thrombectomy vs medical management alone in patients with large ischemic cores： A secondary analysis of the optimizing patient's selection for endovascular treatment in acute ischemic stroke （select） study[J]. JAMA Neurol， 2019， 76：1147-1156.

（收稿日期：2019-12-30）

（本文編輯：蔣愛敏）