李亮杰 劉志飛 賈啓龍

【摘要】 目的 探討不同時間窗應用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療急性腦梗死（ACI）的臨床效果。 方法 回顧性分析134例ACI患者臨床資料，分別將發(fā)病后 < 3 h、3～4.5 h、4.5～6 h進行靜脈溶栓治療者納入A組48例、B組46例與C組40例，另將6h時間窗內(nèi)未予靜脈溶栓的25例ACI患者納入對照組。比較治療前及治療后24 h，凝血指標[血漿纖維蛋白原（FiB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）]、血液流變指標[全血低切黏度（LWBV）、血漿黏度（PV）]、腦血流灌注指標[腦血流量（CBF）、平均通過時間（MTT）]、氧化應激指標[血漿氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）]變化，分析治療后7 d時治療效果[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）變化率]、7 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況及治療后3個月時康復效果[改良Rankin量表（mRS）]。結(jié)果? 治療后24h，A、B、C三組血漿FiB及LWBV、PV水平均較治療前有顯著下降，均明顯低于對照組，且A組與B組明顯高于C組（均P < 0.05）。A、B、C三組血漿AT-Ⅲ水平均較治療前有顯著提升，均明顯高于對照組，且A組與B組明顯低于C組（均P < 0.05）。A、B、C三組CBF及血漿GSH-px水平均較治療前有顯著提升，均明顯高于對照組，而MTT及血漿ox-LDL水平均較治療前有顯著下降，均明顯低于對照組（均P < 0.05），但A、B、C三組組間同一時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。治療后7d時，A、B、C三組治療效果比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。治療后7d內(nèi)，A、B、C三組癥狀性腦出血、腦疝、消化道出血、牙齦出血發(fā)生率均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。治療后3個月時，A、B、C三組mRS評分結(jié)果比較均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。 結(jié)論 ACI患者在起病后6h內(nèi)不同時間窗給予rt-PA均可獲得較好療效及預后，治療方案安全可行。

【關(guān)鍵詞】 時間窗;重組組織型纖溶酶原激活劑;急性腦梗死;療效

【Abstract】 Objective To explore the clinical effects of intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator （rt-PA） at different time windows in the treatment of acute cerebral infarction（ACI）. Methods The clinical data of 134 patients with ACI were retrospectively analyzed. Patients who underwent intravenous thrombolysis at < 3 h， 3～4.5 h and 4.5～6 h after onset were included in group A （n=48）， group B （n=46） and group C （n=40）. Another 25 patients with ACI who were not given intravenously thrombolysis in the 6 h time window were included in control group. The blood coagulation indicators [plasma fibrinogen （FiB）， antithrombin III （AT-III）]， hemodynamic indexes [low-shear whole blood viscosity （LWBV）， plasma viscosity （PV）]， cerebral blood perfusion indexes [cerebral blood flow （CBF）， mean transit time （MTT）] and oxidative stress indexes [plasma oxidized low density lipoprotein （ox-LDL）， glutathione peroxidase （GSH-px）] were compared with those before treatment and at 24 h after treatment. The treatment effects at 7d after treatment [rate of National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） change]， occurrence of adverse events within 7d and rehabilitation effects at 3 months after treatment [modified Rankin scale （mRS）] were analyzed. Results At 24h after treatment， the levels of plasma FiB， LWBV and PV in group A， B and C were significantly lower than those before treatment，and were significantly lower than those in control group， and the levels of group A and group B were significantly higher than those of group C （all P < 0.05）. The plasma AT-III levels of group A， B and C were significantly higher than those before treatment，and were significantly higher than that of control group， and the levels of group A and group B were significantly lower than that in group C （all P < 0.05）. The CBF and plasma GSH-px levels in groups A， B and C were significantly improved compared with those before treatment， and were significantly higher than those in control group， and the MTT and plasma ox-LDL level were significantly decreased compared with those before treatment， and were significantly lower than those in control group （all P < 0.05）， but there were no significant differences among groups A， B and C at the same time （all P > 0.05）. At 7d after treatment， there were no statistically significant differences in the treatment effects among groups A， B and C （all P > 0.05）. Within 7d after treatment， there were no statistically significant differences in the incidence rates of symptomatic cerebral hemorrhage， cerebral palsy， gastrointestinal bleeding and gingival bleeding among groups A， B and C （all P > 0.05）. At 3 months after treatment， there was no significant difference in the mRS score among groups A， B and C （all P > 0.05）. Conclusion rt-PA at different time windows for patients with ACI within 6h after onset can obtain good efficacy and prognosis， and its treatment regimen is safe and feasible.

【Key Words】 Time windows; Recombinant tissue-type plasminogen activator; Acute cerebral infarction; Efficacy

急性腦梗死（ACI）屬于神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，是由各類原因引起的腦血管局部粥樣硬化、血栓形成而觸發(fā)腦組織缺血、缺氧性壞死所致[1]，因致殘率與致死率均較高而備受臨床關(guān)注。目前靜脈溶栓仍是ACI首選恢復腦組織血流措施之一，由于具備操作簡便、創(chuàng)傷小、耗時短等特點而為患者所接受，其主流藥物重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）應用效果也已在國內(nèi)外獲得廣泛共識[2-4]，且多主張發(fā)病后越早給藥，可確保靜脈溶栓治療效果越好，通常認為能在發(fā)病后4.5 h內(nèi)通過靜脈溶栓治療顯著改善預后。盡管如此，近年來部分研究發(fā)現(xiàn)，通過影像學篩查嚴格把控靜脈溶栓適應證后，ACI患者發(fā)病后6 h內(nèi)采取治療措施仍能獲益[5]，對提高其生存率并改善預后生活能力有利，但此結(jié)論仍存在較大爭議?；诖耍狙芯恐荚谔剿鲾U大時間窗對ACI患者靜脈溶栓治療臨床效果的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年7月至2018年6月期間在新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的ACI患者臨床資料134例，分別將發(fā)病后 < 3 h、3～4.5 h、4.5～6 h接受治療者納入A組48例、B組46例與C組40例，另將6 h時間窗內(nèi)未予靜脈溶栓的25例ACI患者納入對照組。A組男31例，女17例，年齡50～79歲，平均（65.16±9.25）歲，其中大動脈粥樣硬化性腦梗死（LAA）14例，小動脈閉塞性腦梗死（SAO）23例，心源性腦梗死（CE）8例，不明原因腦梗死（SUE）3例，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分為（15.62±3.63）分。B組男32例，女14例，年齡52～76歲，平均（64.93±9.12）歲，其中LAA 12例，SAO 21例，CE 8例，SUE 5例，NIHSS評分為（15.41±3.38）分。C組男28例，女12例，年齡54～78歲，平均（65.38±9.19）歲，其中LAA 12例，SAO 18例，CE 7例，SUE 3例，NIHSS評分為（15.54±3.49）分。對照組男16例，女9例，年齡52～78歲，平均（64.83±8.71）歲，其中LAA7例，SAO 13例，CE 4例，SUE 1例，NIHSS評分為（15.98±3.17）分。各組之間性別構(gòu)成和年齡等比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。納入標準：（1）臨床表現(xiàn)與影像學檢查結(jié)果均符合ACI相關(guān)診斷標準[6];（2）年齡≤80歲;（3）具備靜脈溶栓治療指征;（4）NIHSS為4～25分且1 h內(nèi)未見明顯緩解。排除標準：（1）診斷為顱內(nèi)出血、可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇發(fā)作或顱內(nèi)腫瘤;（2）近3個月有顱腦外傷史或神經(jīng)外科手術(shù)史;（3）近1個月有外周出血或不可壓迫部位動脈穿刺史;（4）伴有活動性出血或已服用相關(guān)藥物;（5）對rt-PA有過敏反應或合并肝腎功能障礙;（6）存在意識障礙而無法配合治療;（7）改變治療方案或隨訪失聯(lián)。本研究獲得患者及其家屬知情同意。

1.2 方法 除給藥時間不同外，A、B、C三組患者用藥方案保持一致，均給予常規(guī)脫水腫、降顱壓、血壓控制及神經(jīng)細胞保護干預，在心電監(jiān)護下實施輸氧、調(diào)脂及水電解質(zhì)平衡糾正;予以注射用阿替普酶（德國Boehringer Ingelheim制藥股份有限公司，規(guī)格50 mg，注冊證號S20110052）0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg;10%劑量在1 min內(nèi)實施靜脈推注，其余90%劑量以100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后在60 min內(nèi)靜脈滴注完畢，治療后24 h時進行各項指標觀察，復查腦部影像學確認無出血轉(zhuǎn)化后，可進一步開展抗血小板與神經(jīng)營養(yǎng)治療，并根據(jù)患者血壓、血糖、脂代謝等情況給予對癥用藥;對照組患者確診后直接進入抗血小板、神經(jīng)營養(yǎng)等保守治療程序。所有患者均統(tǒng)一開展早期康復治療，隨訪至靜脈溶栓治療后3個月進行康復效果評估。

1.2.1 觀察指標 于治療前及治療后24 h時，采集四組患者肘前靜脈血樣8 mL于抗凝管，其中5 mL充分離心后提取上層血漿，采用纖維蛋白原（FiB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）對應試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定上述物質(zhì)在血漿中的濃度;留取部分血漿及全血送全自動血液流變儀檢測全血低切黏度（LWBV）、血漿黏度（PV）;應用電子計算機斷層掃描儀（CT）靜脈團注對比劑進行腦血管造影檢查，所得圖像去卷積處理后予以最大密度投影（MIP）重建，讀取腦血流量（CBF）、平均通過時間（MTT）。回顧A、B、C三組患者治療后7 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況，并納入統(tǒng)計。

1.2.2 療效評價標準 根據(jù)治療后7d時NIHSS評分較治療前變化率對A、B、C三組進行評估[7]，顯效：變化率為60%～90%;好轉(zhuǎn)：變化率為20%～60%;無效：變化率 < 20%。

1.2.3 預后評價標準 按照A、B、C三組治療后3個月時改良Rankin量表（mRS）計分情況進行評估[8]，0分：完全無神經(jīng)功能缺失癥狀;1分：存在神經(jīng)功能缺失癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有日常職責與活動;2分：輕度殘障，不能完成患病前所有活動，但無需幫助能生活自理;3分：中度殘障，無法實現(xiàn)生活自理，但能獨立行走;4分：重度殘障，不能獨立行走，生活無法脫離他人幫助與看顧，但可在一天內(nèi)獨處足夠長的時間;5分：嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，需進行持續(xù)性照護，白天與夜間均需他人看顧。

1.3 統(tǒng)計學處理 所得數(shù)據(jù)均錄入統(tǒng)計學軟件SPSS 20.0版進行分析，分類變量以例數(shù)、百分率表示，無序分類變量組間比較采用卡方檢驗，有序分類變量組間比較采用K-W H檢驗;連續(xù)變量先實施Shapiro-Wilk W檢驗，檢驗結(jié)果不服從正態(tài)分布項目，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用K-W H檢驗;檢驗結(jié)果近似服從正態(tài)分布項目，以（x±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，組間同期比較采用配對樣本t檢驗;P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B、C三組治療效果比較 治療后7 d時，A、B、C三組治療效果比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05），見表1。

2.2 四組凝血指標比較 治療后24 h，A、B、C三組血漿FiB及LWBV、PV水平均較治療前有下降，均明顯低于對照組，且A組與B組明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。治療后24 h A、B、C三組血漿AT-Ⅲ水平均較治療前有提升，均明顯高于對照組，且A組與B組明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05），見表2。

2.3 四組腦血流灌注指標比較 治療后24 h，A、B、C三組CBF水平均較治療前有提升，均明顯高于對照組，三組MTT水平均較治療前有下降，均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05），但A、B、C三組間同一時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05），見表3。

2.4 四組氧化應激指標比較 治療后24 h，A、B、C三組血漿ox-LDL水平均較治療前有下降，均明顯低于對照組，三組血漿GSH-px水平均較治療前有提升，均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05），但A、B、C三組間同一時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05），見表4。

2.5 A、B、C三組不良事件發(fā)生情況及康復效果比較 治療后7 d內(nèi)，A、B、C三組癥狀性腦出血、腦疝、消化道出血、牙齦出血發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。治療3個月時，A、B、C三組mRS評分結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05），見表5。

3 討論

ACI患者發(fā)病后，腦組織缺血、缺氧性壞死通常呈現(xiàn)出進展性擴張趨勢，因此早期有效的靜脈溶栓治療尤為關(guān)鍵，然而部分患者出于各種原因無法及時就診，可造成其錯過最佳治療時機，故合理的靜脈溶栓時間窗確定具有重要意義。

FiB為肝臟細胞表達并分泌的糖基化蛋白，可在凝血酶作用下發(fā)生化學構(gòu)象變化，進而聚合為不可溶性纖維蛋白，是止血生理作用的重要機制，但在ACI病理過程中，F(xiàn)iB可提高血液黏度，加重頸動脈粥樣硬化，促進血小板聚集與血栓形成，ACI急性期FiB水平升高明顯，也已證實為不良預后的獨立預測因素[9]。AT-Ⅲ可由肝臟與血管內(nèi)皮細胞合成，是凝血酶與多種絲氨酸蛋白酶的活性抑制劑，占抗凝血酶活性64%～70%，屬于人體主要抗凝因子之一[10]。本研究結(jié)果顯示，三組經(jīng)過靜脈溶栓治療后血漿FiB、AT-Ⅲ水平及LWBV、PV均可獲得顯著改善，且C組改善效果更佳，這表明rt-PA靜脈溶栓治療有效優(yōu)化ACI患者凝血功能及血液流變學狀態(tài)，C組患者治療后表現(xiàn)出纖溶亢進狀態(tài)，初步認為4.5～6 h時間窗接受治療ACI患者出血轉(zhuǎn)化風險有所增加，也提示治療前需對患者進行纖溶凝血系統(tǒng)功能指標測試，將出血高?；颊咛蕹?，準確把控靜脈溶栓治療禁忌證。rt-PA屬于第二代溶栓藥物，是通過基因重組技術(shù)研發(fā)的生物制劑，可通過激活纖溶酶原促進纖維蛋白發(fā)生降解，由于藥理過程具有高度特異性，局部溶栓效果較強，其安全性較第一代鏈激酶更為理想[11]。本研究中，A、B、C三組總體治療效果相當，且各項不良事件發(fā)生率較為接近，提示ACI患者rt-PA給藥可在保障靜脈溶栓治療有效性與安全性前提下，將時間窗擴大至起病后6 h內(nèi)可行性較強，對于4.5 h～6 h就診患者仍應在影像學篩查確認后采取靜脈溶栓，對改善其預后有利。

由于腦動脈血流灌注受阻后，腦組織病理損傷可表現(xiàn)出進行性發(fā)展，因此缺血區(qū)域周邊仍可存在神經(jīng)功能不可逆性缺失但神經(jīng)元仍可存活的半暗帶，目前多將一定時間內(nèi)恢復半暗帶血流灌注作為ACI靜脈溶栓治療的主要策略[12]。缺血半暗帶極易遭受氧化應激、鈣離子超載、神經(jīng)毒性等機制損害，ox-LDL是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物之一，是神經(jīng)細胞活性氧、自由基生成與抗氧化機制失衡的主要表現(xiàn)，可導致T淋巴細胞分化與增殖活性降低，加重炎癥反應而形成惡性循環(huán)[13];GSH-px作為清除氧自由基的常見抗氧化酶，可通過阻礙ACI過氧化進程，有助于縮小梗死灶缺血受累范圍[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，三組治療后血漿ox-LDL、GSH-px水平均得到顯著改善，且組間改善程度相當，這表明不同時間窗采取靜脈溶栓治療均可通過快速恢復腦血流以緩解局部氧化應激，有利于阻斷持續(xù)進展性的腦損傷機制，繼而促進神經(jīng)功能損傷逆轉(zhuǎn)，提示在靜脈溶栓同時，需積極給予抗氧化藥物治療，尤其對于起病4.5～6 h后入院患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境已有較多過氧化產(chǎn)物生成，需及時予以清除。半暗帶再灌注與缺血中心區(qū)域神經(jīng)細胞再生均是預后神經(jīng)功能恢復的必要前提，臨床已證實早期康復治療對經(jīng)靜脈溶栓腦卒中偏癱患者運動功能可有確切改善作用[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后3個月時三組mRS評分均未見顯著性差異，顯示ACI患者起病后6 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療，均能對預后起到不同程度改善作用，證實4.5～6 h時間窗的靜脈溶栓治療兼具可行性與必要性。江才明等[16]應用彌散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（DWI-FLAIR）指導缺血性腦卒中患者4.5～6 h延長時間窗內(nèi)治療，指出能通過影像學檢查客觀評估缺血損傷程度并明確其能否受益于靜脈溶栓，對擬定個體化方案并優(yōu)化安全性有積極意義。

綜上所述，發(fā)病后4.5～6 h仍是ACI患者通過rt-PA靜脈溶栓治療改善預后的有效時間窗，可有助于改善患者凝血指標、血液流變指標、腦血灌注指標及氧化應激指標，治療方案安全性良好，對保障其預后神經(jīng)功能恢復有利。

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（收稿日期：2019-03-31）

（本文編輯：林雪怡）