葉豐卉 萬曙 華亞

在全球范圍內(nèi)，每年新發(fā)的腦出血患者高達(dá)兩百萬例[1]。在中國，腦出血約占所有腦卒中的24%[2]，相對西方高收入國家比例更高。過去，腦出血的基礎(chǔ)研究和臨床研究均相對有限，臨床上缺乏有效的干預(yù)，導(dǎo)致腦出血患者的預(yù)后，包括死亡率和神經(jīng)功能恢復(fù)情況數(shù)十年都沒有明顯的提高[3]。近十多年來陸續(xù)開展的一批高質(zhì)量的全球多中心腦出血治療臨床試驗，對于指導(dǎo)臨床實踐、改善患者預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。為了更好地為臨床醫(yī)師提供簡明實用的信息，本文主要總結(jié)了近年來一些重要的腦出血治療的臨床試驗及其結(jié)果，對于流行病學(xué)以及機(jī)制方面的探討則較為簡略。

腦出血導(dǎo)致腦組織損傷的機(jī)制主要分為以下幾個方面[4，5]：（1）血腫的占位效應(yīng);（2）血腫進(jìn)一步擴(kuò)大導(dǎo)致腦組織的壓迫，甚至腦疝形成;（3）血腫內(nèi)毒性物質(zhì)導(dǎo)致腦組織損傷。腦出血治療的臨床試驗便是針對這些不同的損傷靶點(diǎn)分別進(jìn)行干預(yù) ，見圖1。

1 預(yù)防血腫擴(kuò)大

有相當(dāng)一部分患者在腦出血后發(fā)生血腫的擴(kuò)大。在一項前瞻性研究中，血腫在24 h內(nèi)顯著性增大（>33%）的患者比例高達(dá)38%[6]。早期血腫的擴(kuò)大可能提示持續(xù)出血或者再次出血，是死亡率以及功能預(yù)后不良的一個獨(dú)立危險因素，所以預(yù)防血腫擴(kuò)大在腦出血的干預(yù)中顯得至關(guān)重要[7]。

1.1 早期強(qiáng)化降壓治療 患者在發(fā)生腦出血后血壓常常明顯升高[8]，并且預(yù)示著相對不良的預(yù)后[9]。2005年起，由澳大利亞悉尼大學(xué)的Anderson教授發(fā)起的跨國多中心的INTERCAT I期及II期臨床研究[10-12]（ClinicalTrials.gov，NCT00226096，NCT00716079）拉開序幕。此臨床試驗前后納入了超過3000名受試者，主要目的是評估早期強(qiáng)化降壓對于腦出血治療的安全性及有效性。試驗設(shè)計可以概述為：將起病6 h內(nèi)的血壓增高（收縮壓150～220 mmHg）的腦出血患者隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓治療組（目標(biāo)收縮壓< 140 mmHg）以及根據(jù)當(dāng)時指南定義的標(biāo)準(zhǔn)血壓控制組（目標(biāo)收縮壓< 180 mmHg）進(jìn)行血壓控制治療。I期臨床研究發(fā)現(xiàn)早期強(qiáng)化降壓治療明顯降低了血腫擴(kuò)大的患者比例，進(jìn)而開展的II期研究則提示早期強(qiáng)化降壓治療雖然沒有降低死亡率，但是顯著降低了90 d Rankin評分，提示早期強(qiáng)化降壓治療對腦出血患者的功能預(yù)后有重要意義。2015年的美國腦出血指南據(jù)此結(jié)果進(jìn)行了修訂，推薦早期強(qiáng)化降壓治療作為標(biāo)準(zhǔn)腦出血治療[13]。

此后，為了驗證進(jìn)一步降低血壓對于腦出血的影響，明尼蘇達(dá)大學(xué)的Qureshi教授發(fā)起了ATACH-II研究（NCT01176565），將目標(biāo)血壓進(jìn)一步降低至收縮壓110～139 mmHg，結(jié)果顯示更低的目標(biāo)血壓與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)血壓140～179 mmHg相比，不能改善患者的死亡率和功能預(yù)后，反而提高了不良事件的發(fā)生率，故而終止了該項研究[14]。綜上，我們有理由認(rèn)為，早期快速將腦出血患者的血壓控制并維持在目標(biāo)血壓范圍內(nèi)是安全的，并且可能有利于患者的功能預(yù)后[15]。

1.2 重組凝血因子VII治療 防治血腫的擴(kuò)大的另一個手段為干預(yù)凝血途徑或者纖溶途徑。2005年，哥倫比亞大學(xué)Mayer教授根據(jù)其前期臨床研究[16]，發(fā)起了一項研究重組活化因子VII（rFVIIa）治療急性腦出血的FAST試驗（NCT00127283）。該試驗納入841例腦出血患者，在起病4 h內(nèi)隨機(jī)給低劑量（20 mg/kg）或者高劑量（80 mg/kg）的rFVIIa或是安慰劑。研究結(jié)果顯示高劑量的rFVIIa可以顯著減少血腫擴(kuò)大的患者比例但對死亡率和90 d的改良Rankin評分無明顯降低，反而還增加了動脈栓塞事件發(fā)生的比例[17-18]。于是研究人員猜測，或許只有一部分活動性出血的患者能從rFVIIa治療中獲益。因此他們根據(jù)CT圖像的點(diǎn)狀征（spot sign）而開展了一系列臨床試驗， 如STOP-IT試驗（NCT00810888）以及SPOTLIGHT試驗（NCT01359202）。但結(jié)果均顯示，即便對CT圖像存在點(diǎn)狀征的腦出血患者，在起病6.5 h內(nèi)給予rFVIIa治療仍然不能改善此類患者的影像學(xué)以及功能學(xué)預(yù)后[19]。目前已經(jīng)注冊在案的FASTEST（NCT03496883）試驗旨在研究出血2 h之內(nèi)的超急性期rFVIIa治療的作用，試驗設(shè)計為在急救車自帶CT確診患者腦出血后即刻給藥。研究者認(rèn)為在超急性期內(nèi)給予促凝治療可能最大程度減少持續(xù)出血以及再出血，其結(jié)果對于指導(dǎo)院前急救非常有意義，值得關(guān)注。

1.3 針對纖溶途徑以及血小板的治療 氨甲環(huán)酸（tranexamic acid）是一種臨床常用的抗纖溶藥物，在創(chuàng)傷性腦出血的治療中能顯著降低死亡率和再出血率[20]。2013年，英國諾丁漢大學(xué)Sprigg教授發(fā)起了TICH-2試驗（ISRCTN registry，ISRCTN93732214），研究氨甲環(huán)酸治療自發(fā)性腦出血的安全性和有效性。研究者將2325例腦出血8 h內(nèi)的受試者隨機(jī)分為兩組，治療組給予起始劑量氨甲環(huán)酸1 g，并在之后的8 h內(nèi)持續(xù)給藥，安慰劑組給予安慰劑匹配。結(jié)果顯示，雖然治療組的早期死亡率、血腫擴(kuò)大比例以及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率有所降低，但是90 d的改良Rankin功能學(xué)評估兩組比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。

隨著抗血小板藥物的廣泛使用，與之相關(guān)的腦出血患者比例呈增高趨勢[2，22]。使用抗血小板藥物的腦出血患者早期血腫擴(kuò)大比例更高，預(yù)后更差[23-24]。所以人們猜測在腦出血后補(bǔ)充輸注血小板可能對這批患者有幫助。這種假設(shè)催生了對抗血小板藥物相關(guān)腦出血患者進(jìn)行血小板輸注治療的PATCH試驗（Netherlands Trial Register，NTR1303）。但此研究因其結(jié)果顯示血小板輸注增高了出血前使用抗血小板藥物的患者3個月的死亡率以及住院期間的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率而終止[25]。目前尚沒有合理的證據(jù)支持腦出血后的血小板輸注。

2 清除血腫

血腫壓迫腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和腦細(xì)胞，產(chǎn)生占位效應(yīng)，升高顱內(nèi)壓，導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)血流量下降，甚至發(fā)生腦疝。為了降低占位效應(yīng)產(chǎn)生的腦損傷，神經(jīng)外科醫(yī)生試圖通過外科干預(yù)清除血腫從而降低死亡率以及改善功能預(yù)后。其中包括幾個重要的多中心臨床試驗，分別研究開顱血腫清除、微創(chuàng)血腫清除以及腦室內(nèi)血腫清除對于腦出血的影響[26-28]。

2.1 開顱血腫清除術(shù) 在英國Mendelow教授發(fā)起的大型全球多中心臨床試驗STICHI和II（ISRCTN19976990，ISRCTN22153967）中，研究者對比早期開顱清除血腫和保守藥物治療腦出血的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)兩組6個月的生存率和致殘率（格拉斯哥預(yù)后評分）無顯著差異[26，29]。但在STICHII試驗中仍然可以觀察到手術(shù)對于淺表不伴腦室出血的腦出血患者有一定的生存優(yōu)勢。STICH研究得出相對中性的結(jié)果可能的原因是開顱手術(shù)本身造成的的創(chuàng)傷一定程度上中和了其益處，于是在STICHI結(jié)果發(fā)表的第2年，約翰霍普金斯大學(xué)的Hanley教授就發(fā)起了微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合溶栓藥物治療腦出血的MISTIE試驗（NCT00224770）。

2.2 微創(chuàng)血腫清除術(shù) 近年來，隨著新興技術(shù)在外科手術(shù)中的應(yīng)用，微創(chuàng)手術(shù)在腦外科治療中扮演越來越重要的角色，其創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短，對于患者的功能恢復(fù)有著重要意義。在MISTIE試驗中，研究者將腦出血體積超過20 mL的受試患者隨機(jī)分為手術(shù)組和藥物治療組，手術(shù)組患者接受影像學(xué)輔助的微創(chuàng)手術(shù)放置引流導(dǎo)管，并給予阿替普酶0.3 mg或1.0 mg每8 h液化血腫[27]。該研究認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)置管聯(lián)合阿替普酶治療是相對安全的。MISTIEIII（NCT01827046）研究使用高劑量阿替普酶治療血腫體積超過30 mL的患者（目標(biāo)血腫體積小于15mL），發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者的生存率得到了明顯提高，但隨訪1年，手術(shù)組患者神經(jīng)功能并未顯著改善[30]。

事實上，因為手術(shù)治療的臨床試驗影響因素眾多，實際操作困難，這類臨床試驗相對罕見。手術(shù)相關(guān)的臨床試驗的試驗設(shè)計、亞組人群篩選、參與人員的規(guī)范培訓(xùn)等，對于研究的有效性和可靠性至關(guān)重要。在MISTIE研究中，患者手術(shù)時機(jī)為出血停止后（平均分組時間為起病后47 h），而腦出血的治療的時機(jī)尚無像腦缺血一樣公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療時間窗。有學(xué)者認(rèn)為或許提早手術(shù)干預(yù)時間會更有利于患者預(yù)后[31]。

2.3 腦室內(nèi)血腫清除 合并腦室內(nèi)出血是腦出血預(yù)后的一個獨(dú)立危險因素[32]，神經(jīng)外科醫(yī)生往往通過腦室內(nèi)置管引流腦脊液，減低顱內(nèi)壓。CLEARIII研究（NCT00784134）就針對這一問題，提出使用阿替普酶溶解腦室內(nèi)血腫并進(jìn)行引流，從而清除腦室內(nèi)積血，改善腦室梗阻。受試者為腦實質(zhì)內(nèi)出血小于30 mL，但伴隨嚴(yán)重腦室內(nèi)出血，常規(guī)腦室內(nèi)置管的重癥監(jiān)護(hù)室住院患者。實驗組每8 h給予1 mg阿替普酶，對照組給予等量生理鹽水。但遺憾的是試驗結(jié)果顯示180 d后，患者的死亡率雖然明顯降低，但重殘率卻明顯增高了，故判定患者總體神經(jīng)功能預(yù)后并未得到顯著改善[33]，未來還需進(jìn)一步研究是否提高阿替普酶的用藥頻率可以改善腦室內(nèi)出血患者的功能預(yù)后。

3 減少血腫內(nèi)毒性物質(zhì)

血腫在消融過程中會釋放出一系列神經(jīng)毒性物質(zhì)，包括血紅蛋白、鐵、凝血酶以及炎癥介質(zhì)等，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生二次損傷[4]。這些神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放誘發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)，并激活腦實質(zhì)原位小膠質(zhì)細(xì)胞、募集源自外周循環(huán)的炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致全腦炎癥反應(yīng)[34-35]。許多動物實驗提示，腦出血后的炎癥反應(yīng)不僅在腦損傷中起到重要作用，而且在損傷修復(fù)中也有一定作用[35]。至于如何通過干預(yù)炎癥反應(yīng)，減輕腦損傷卻尚不明確。

從動物實驗中我們發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白中釋放的鐵在腦出血后的二次神經(jīng)損傷中起到重要的作用，包括促進(jìn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[36-38]。而鐵螯合劑甲磺去鐵胺（deferoxamine mesylate）[39-41]或米諾環(huán)素（minocycline）[42-44]可以通過影響鐵在腦中的代謝從而緩解鐵的神經(jīng)毒性。由于去鐵胺在治療腦出血的I期臨床試驗中呈現(xiàn)良好的安全性[45]，故從2014年起，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Selim教授發(fā)起了全球多中心i-DEF試驗（NCT02175225），此試驗旨在研究去鐵胺治療腦出血的安全性，并根據(jù)其結(jié)果判定是否進(jìn)行III期臨床試驗。試驗納入了294例腦出血患者，治療組從出血后24 h內(nèi)開始給予去鐵胺32 mg/kg每天，持續(xù)3 d，而對照組給予相應(yīng)劑量的生理鹽水。結(jié)果顯示去鐵胺治療呈現(xiàn)良好的安全性，但兩組主要療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[46]。這個試驗觀察到在起病3～6個月間，患者的神經(jīng)功能有進(jìn)一步恢復(fù)的趨勢，且治療組患者在180 d的神經(jīng)恢復(fù)情況優(yōu)于對照組。由于去鐵胺敏價格低廉，用藥方式簡單，非常值得我們進(jìn)一步研究探討其在腦出血中治療的作用[47]，也為我們將來設(shè)計和解讀腦出血臨床試驗提供了一些新的角度。米諾環(huán)素是一種廣譜四環(huán)素類抗生素，具有抗金屬蛋白酶以及螯合鐵的作用，在腦缺血的臨床試驗中呈現(xiàn)良好的腦保護(hù)作用[48]。一個單中心小型臨床試驗MACH（NCT01805895）顯示靜脈用米諾環(huán)素在腦出血的治療中是安全的，但尚需進(jìn)一步的臨床研究來證明其有效性[49]。

綜上所述，目前自發(fā)性腦出血的治療仍然存在很大的空白，缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。不同臨床試驗對于治療時間窗以及療效評價的時間點(diǎn)均存在差異。目前的證據(jù)表明，早期強(qiáng)化血壓控制以及相應(yīng)的防止血腫擴(kuò)大的手段對于患者的功能預(yù)后有著至關(guān)重要的作用，而微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合溶栓藥物進(jìn)行血腫清除尚未顯示出明顯的優(yōu)越性。對于腦內(nèi)毒性物質(zhì)的清除方向，鐵作為一個重要靶點(diǎn)，仍迫切需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗研究。未來的臨床研究或許可以將血腫的手術(shù)清除與清除毒性物質(zhì)的藥物聯(lián)合治療，使血腫對腦組織的二次損傷盡可能地減少，以取得更有利的臨床結(jié)局。

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（收稿日期：2019-12-06）

（本文編輯：林雪怡）