張彤，凌宏威，應(yīng)長江，趙越，程雪，韓嘯，郭凱，張閆，張梅，李偉

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，是導致終末期腎病(ESRD)的主要原因，占全球所有啟動腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)患者的1/3[1-2]。DN發(fā)病隱匿且進展緩慢，其早期特征是尿中白蛋白輕度增加，逐步進展至大量白蛋白尿及腎小球濾過率下降，最終發(fā)展為不可逆的腎功能衰竭[3]。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，近年來研究顯示[4]，其有預防及治療DN的作用。沙格列汀(saxagliptin)屬于二肽基肽酶4(DPP-4)競爭性抑制劑，主要通過抑制促胰島素激素(GLP-1)和胃腸肽(GIP)的降解而降低血糖[5]。研究結(jié)果證實，沙格列汀可以降低2型糖尿病腎病患者尿白蛋白/肌酐(UACR)水平，具有腎臟保護作用[6]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)報道?，F(xiàn)觀察沙格列汀聯(lián)合纈沙坦對早期2型糖尿病腎病患者腎功能及炎性指標的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年12月—2018年8月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治早期2型糖尿病腎病患者108例，采用隨機數(shù)字表法分為A組和B組，各54例。A組男32例，女22例，年齡22～73(58.12±8.23)歲；糖尿病病程2.6～8.3(5.2±2.3)年。B組男29例，女25例，年齡21～76(57.73±7.84)歲；糖尿病病程2.8～8.9(5.8±2.6)年。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,患者及家屬對本次研究知情同意且簽署同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)T2DM診斷標準；②DN早期分期標準參照Mogensen等[7]DN診斷分期法，3～6個月內(nèi)收集DN患者3次晨尿標本，3次檢測中有2次尿白蛋白排泄率(UAER)穩(wěn)定在20～200 μg/min(UACR 30～300 mg/g)范圍內(nèi)；③7%<糖化血紅蛋白(HbA1c)<9%，既往3個月未使用胰高血糖素樣肽-1類似物、二肽基肽酶4抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑治療者；④近3個月未使用腎毒性藥物。(2)排除標準：①1型糖尿??；②排除劇烈運動、高蛋白攝入、泌尿系感染、發(fā)熱、心力衰竭、未糾正的嚴重高血壓等所致的一過性尿蛋白升高因素；③合并嚴重感染、惡性腫瘤及心、肝、腦等臟器有嚴重器質(zhì)性病變者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤不合作者(不按規(guī)定配合飲食控制、服藥及進行指標檢查者)。

1.3 治療方法 根據(jù)患者具體情況制定飲食、控制總熱量攝入及適當運動。血壓>136/86 mmHg口服鈣通道阻滯劑，使血壓控制在正常范圍內(nèi)。A組予二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 g口服，每天2次；阿卡波糖(拜糖蘋，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)) 50 mg餐時嚼服，每天3次；B組應(yīng)用二甲雙胍同上， 沙格列汀 (安立澤， AstraZeneca Pharmaceuticals LP生產(chǎn)) 5 mg口服，每天1次。2組均予纈沙坦(代文，諾華制藥有限公司生產(chǎn))80 mg口服，每天1次。2組患者均持續(xù)治療12周。

1.4 觀測指標與方法 于治療前及治療12周后分別采集患者空腹肘靜脈血10 ml待測。

1.4.1 血壓、血糖及脂質(zhì)指標檢測： 測量2組患者治療前后的血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]，測3次取平均值。采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司，日立7600)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；HbA1c由全自動糖化血紅蛋白分析儀(瑞士羅氏公司)檢測。

1.4.2 腎功能指標檢測： 采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司，日立7600)檢測胱抑素C(CysC)、 肌酐(SCr)；于治療前及治療12周后分別在空腹狀態(tài)下采集患者清晨首次尿標本，用放射免疫法測定尿白蛋白，速率法測定尿肌酐，計算尿白蛋白/肌酐比值(UACR)；計算腎小球濾過率(eGFR)，改良腎臟飲食修正公式(MDRD)[8]：eGFR=175×SCr-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)。

1.4.3 炎性指標檢測： 采用免疫比濁法(德國西門子BN特定蛋白儀)測定血清hs-CRP，免疫層析法(武漢明德生物科技公司的PCT檢測儀)檢測血清PCT，試劑盒均購自瑞士羅氏公司；采用ELISA法檢測血清IL-6、TNF-ɑ水平，檢測過程嚴格按照檢測試劑盒(購自上?？迫A生物技術(shù)有限公司)操作說明進行。

1.4.4 療效評價標準[9](1)顯效：治療12周后, 炎性因子、血糖、腎功能指標降低>50%；(2)有效：治療12周后,炎性因子、血糖、腎功能指標降低20%～50%;(3)無效:治療12周后，炎性因子、血糖、腎功能指標改善不明顯,降低<20%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 治療前，2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、基礎(chǔ)病、合并癥、治療史、家族史、血壓、血糖指標、脂質(zhì)代謝及UACR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組療效比較 治療12周后B組總有效率為88.9%，顯著高于A組的66.7%(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療后療效比較 [例(%)]

2.3 2組血壓、血糖及脂質(zhì)代謝指標比較 治療12周后，2組血壓均較治療前明顯降低(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組FPG、2 hPG、HbA1c水平均較治療前降低 (P<0.01)，B組較A組下降更明顯(P<0.05)；2組TG、LDL-C、HDL-C水平均較治療前變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4 2組腎功能指標比較 治療12周后，2組患者UACR水平較治療前下降(P<0.05)，且B組下降較A組更顯著(P<0.01)；B組CysC較治療前降低(P<0.01)，A組治療后CysC亦降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，B組CysC降低大于A組(P<0.01)； 2組的e-GFR、SCr水平均較治療前無明顯變化(P>0.05)，組間比較差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 2組炎性指標比較 治療12周后，2組患者hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均較治療前明顯降低(P<0.01)；B組hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平低于A組(P<0.01)，見表5。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察期間，2組分別有4例和2例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，對癥處理后癥狀緩解。2組均未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)、肝腎功能異常。 A組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%(4/54)，B組為3.70%(2/54)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.176，P=0.674)。

3 討 論

DN的發(fā)病機制十分復雜，迄今仍未徹底闡明。目前認為與遺傳因素、高糖狀態(tài)下的代謝紊亂、腎血流動力學改變、局部炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激等諸多因素有關(guān)[10]。研究認為[11-12]，持續(xù)存在的慢性微炎性反應(yīng)在糖尿病腎病進展中發(fā)揮著重要作用。減少炎性細胞向腎臟趨化，抑制炎性因子的表達，可以減輕DN[13]。臨床研究也顯示[14]，DN患者體內(nèi)TNF-ɑ、IL-6及hs-CRP等炎性因子水平升高，且與尿微量白蛋白排泄率呈正相關(guān)。炎性細胞因子(如hs-CRP、TNF-ɑ、IL-6等)可直接破壞腎臟結(jié)構(gòu)并促進上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，導致細胞外基質(zhì)積聚，也可引起腎臟血流學改變、血管通透性增強、其他炎性因子產(chǎn)生，從而參與DN的發(fā)生與發(fā)展[15]。

纈沙坦是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑，主要通過高度選擇性競爭AngⅡ受體使RAS系統(tǒng)受到抑制。它可以通過擴張血管，緩解腎小球的高濾過狀態(tài)，改善腎臟組織的血液循環(huán)[16]。同時，纈沙坦還通過抑制腎組織局部炎性因子生成，阻止腎小球細胞增生肥大，延緩腎小球硬化，從而減輕腎損害[4]。沙格列汀是一種強效、選擇性的DPP-4抑制劑，國內(nèi)外研究證實，沙格列汀可顯著降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平[6,17-18]。其降低尿蛋白的作用機制除與改善血糖水平有關(guān)外，還可能與提高GLP-1水平，減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)[19]。

對于2型糖尿病患者,沙格列汀不論單藥使用還是聯(lián)合使用均可顯著改善血糖，且不增加低血糖風險[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的血糖、糖化血紅蛋白均較治療前明顯下降，且B組下降更明顯。再次證實沙格列汀可以較好地控制血糖，與既往研究結(jié)果一致[21]。

表3 2組血壓、血糖及脂質(zhì)代謝指標比較

表4 2組患者治療前后腎功能指標比較

表5 2組患者治療前后炎性因子比較

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者UACR及血清中hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均較治療前明顯降低。其降低UACR水平可能與控制血糖，解除高糖影響及纈沙坦減少腎灌注、減輕炎性反應(yīng)有關(guān)。另外，結(jié)果顯示，治療后B組患者UACR、CysC、hs-CRP、IL-6及TNF-ɑ水平明顯低于A組，說明沙格列汀與阿卡波糖相比，可以更好地減少尿蛋白，保護腎功能。其降低尿蛋白的機制可能與其較好的控制血糖及抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。Matsubara 等[22]研究顯示，在人類巨噬細胞培養(yǎng)中，DPP-4 抑制劑可以增加GLP-1 引起的細胞內(nèi)cAMP水平，通過激活cAMP/Pka通路，抑制c-Jun 氨基末端激酶(JNK)、NF-κB(P65)及Erk-1/2 的磷酸化，從而抑制促炎細胞因子(IL-6、TNF-α)的表達。此外，最近一項動物實驗研究表明[5]，沙格列汀可能通過抑制腎小球和腎小管中DPP-4活性來抑制腎臟炎性反應(yīng)和纖維化相關(guān)因子如TNF-ɑ、IL-6、TGF-β等表達，使腎小球硬化和腎臟纖維化減輕，從而改善蛋白尿。除此之外,本結(jié)果顯示,A、B組治療方案所產(chǎn)生的不良反應(yīng)率無顯著差異,提示安全性較高。

綜上所述，沙格列汀不僅能有效降低血糖，還可以減輕機體內(nèi)炎性反應(yīng)，纈沙坦對DN患者亦有腎臟保護作用，沙格列汀聯(lián)合纈沙坦對早期DN有更好的治療效果，且安全性好，但是否有其他作用機制還需進一步研究觀察。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張彤:提出研究思路、設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;凌宏威、應(yīng)長江:提出研究思路、數(shù)據(jù)收集、設(shè)計論文框架;趙越、程雪、韓嘯、張梅:實施研究過程、資料搜集整理；郭凱、張閆：進行統(tǒng)計分析;李偉:課題設(shè)計、論文修改、論文審核