林 鋒，袁建靖

(溫州市中心醫(yī)院新生兒科，浙江 溫州 325400)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是指在圍產(chǎn)期窒息而導(dǎo)致腦的缺氧缺血性損害，部分患兒治療后會出現(xiàn)癲癇、腦癱和智力發(fā)育不良等后遺癥，對新生兒的生命造成極大的威脅[1]。腦苷肌肽作為一種新型復(fù)方腦細(xì)胞激活劑，其組分是神經(jīng)節(jié)苷脂和多肽，可促進(jìn)心、腦組織的新陳代謝，在腦組織缺氧缺血性損害中有良好的治療作用[2-3]。蔣昌科等[4]研究發(fā)現(xiàn)腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病安全性高。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)，一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素，有刺激紅細(xì)胞生成的作用[5]。通過活化缺氧缺血中的有關(guān)酶，促進(jìn)抑制凋亡基因的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞的衰亡[6]。促紅細(xì)胞生成素作為治療新生兒貧血的藥物，安全性和耐受性較好[7]。有研究指出，當(dāng)缺氧缺血時，低氧和氧化應(yīng)激可通過低氧誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌腦源性EPO并促進(jìn)EPO受體表達(dá)，給予外源性EPO可促進(jìn)腦損傷的修復(fù)[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，早期用EPO治療中、重度新生兒HIE，可以顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，促進(jìn)病情恢復(fù)，且安全性較好。Yan等[9]開展了一項為期10～13年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)EPO治療新生兒腦損害療效顯著，可改善HIE預(yù)后。因此，本院在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)用腦苷肌肽和促紅細(xì)胞生成素，分析其對HIE的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年3月至2018年9月經(jīng)溫州市中心醫(yī)院治療的HIE患兒70例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對照組35例，研究組35例。所有研究對象均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》。HIE臨床分度：①輕度：表現(xiàn)興奮，且24小時內(nèi)最為明顯，持續(xù)2～3d消失，肌張力正?；蚵栽鰪?，原始反射正?；蚵曰钴S，無驚厥和抽搐；②中度：表現(xiàn)嗜睡或遲鈍，肌張力降低，原始反射減弱，少數(shù)患兒有抽搐和驚厥；③重度：表現(xiàn)為昏迷，肌張力消失，原始反射也消失，多數(shù)患者有抽搐和驚厥且驚厥反復(fù)發(fā)作，少數(shù)患兒出現(xiàn)腦干癥狀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)(胎心<100次，持續(xù)5min以上；和/或羊水Ⅲ度污染)，或者在分娩過程中有明顯窒息史；②胎兒出生時有重度窒息，指Apgar評分1min≤3分，并延續(xù)至5min時仍≤5分，或者出生時臍動脈血氣pH≤7.00；③出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)至24h以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐；②宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷；③對所用藥物過敏者。本研究由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。所有研究對象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2治療方法

兩組患兒均給予維持水、電解質(zhì)、心率、血壓和PH正常，以及控制顱內(nèi)壓和吸氧等常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用促紅細(xì)胞生成素(上海妍琦生物科技有限公司，批號：20141127)200IU·kg-1·d-1，皮下注射，隔日1次，以及腦苷肌肽(多布瑞菲醫(yī)藥有限公司，批號：20140910)2mL加入5%葡萄糖注射液30mL，靜脈滴注，1次/d，兩種藥物均連用10d；對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用胞二磷膽堿注射液(長春大改藥業(yè)有限公司，批號：20140125)125mg加入5%葡萄糖注射液30mL，靜脈滴注，連用10d。治療期間觀察兩組癥狀。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)

(1)臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)按照韓玉昆等制定的《實用新生兒急救指南》執(zhí)行：①顯效：1周內(nèi)意識、原始發(fā)射、肌張力等恢復(fù)，精神反應(yīng)好，驚厥消失；②有效：1周內(nèi)臨床癥狀、體征部分恢復(fù)；③無效：1周內(nèi)臨床癥狀、體征無明顯改善或惡化；④總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)治療10d后比較兩組新生兒行為神經(jīng)測定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評分：參考鮑氏20項NBNA評分標(biāo)準(zhǔn)[10]。(3)后遺癥判斷：治療后隨訪6個月，記錄兩組患兒出現(xiàn)智力低下、痙攣性癱瘓、視力障礙和癲癇等后遺癥的情況[11]。(4)觀察比較兩組治療后腹瀉、血壓升高、注射部位水腫、皮疹等不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、體重和HIE臨床分度等資料的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故組間均衡可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組臨床療效比較

研究組的總有效率(91.43%)顯著高于對照組(68.57%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.714，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3兩組NBNA評分比較

研究組治療后NBNA評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=10.913，P<0.05)。另外，研究組和對照組治療后的NBNA評分均高于治療前(t=35.398、17.719，均P<0.001)，見表3。

表3 兩組NBNA評分比較(分,

2.4兩組各項癥狀恢復(fù)時間比較

研究組抽搐、驚厥、肌張力、原始反射、意識障礙等癥狀恢復(fù)時間明顯短于對照組(t=7.007、8.766、3.160、3.611、6.819，均P<0.001)，見表4。

表4 兩組各項癥狀恢復(fù)時間比較

2.5兩組后遺癥情況比較

研究組的后遺癥發(fā)生率(17.14%)顯著低于對照組(40.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.480，P<0.05)，見表5。

表5 兩組后遺癥情況比較[n(%)]

2.6兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.108，P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3討論

3.1本研究的意義

HIE是指在圍產(chǎn)期因窒息而導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損傷，主要是由于臍帶繞頸、羊水異常等造成的胎兒宮內(nèi)窘迫和分娩過程及出生后的窒息缺氧引起[11]。HIE具有較高的病死率及極高的后遺癥發(fā)生率，臨床癥狀多表現(xiàn)為胎動明顯減少，胎心減慢，嗜睡甚至昏迷，肌張力減弱甚至松軟，原始反射異常等，嚴(yán)重時會導(dǎo)致腦干損傷，常表現(xiàn)為呼吸減慢、暫停，瞳孔縮小或擴(kuò)大，光反應(yīng)遲鈍等[12-14]。張耀東等[15]發(fā)現(xiàn)EPO治療新生兒HIE能夠明顯改善新生兒的神經(jīng)行為及促進(jìn)智能發(fā)育；胡文淼等[16]研究發(fā)現(xiàn)腦苷肌肽治療HIE療效較好，能夠改善神經(jīng)功能。兩者不良反應(yīng)較輕，停藥后癥狀可自行消失。因此本研究擬用腦苷肌肽聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病。

3.2結(jié)果分析及同類研究比較

本研究結(jié)果提示，兩組治療10d后，臨床療效和各項臨床癥狀恢復(fù)時間較治療前均有所改善，說明胞二磷膽堿和腦苷肌肽聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對治療HIE均有一定的療效。治療10d后，將兩組臨床療效、各項臨床癥狀恢復(fù)時間、NBNA評分進(jìn)行組間比較，發(fā)現(xiàn)研究組的總有效率和NBNA評分均顯著高于對照組，研究組的抽搐、驚厥、肌張力、原始反射、意識障礙等臨床癥狀恢復(fù)時間均短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。新生兒缺血缺氧性腦病嚴(yán)重影響新生兒的成長和生活質(zhì)量。隨訪6個月，期間所記錄研究組中3例出現(xiàn)輕微癲癇，3例表現(xiàn)智力低下，無痙攣性癱瘓和視力障礙發(fā)生；對照組中4例出現(xiàn)不同程度的癲癇，7例表現(xiàn)智力低下，1例出現(xiàn)痙攣性癱瘓，2例視力出現(xiàn)輕微障礙，對照組的后遺癥發(fā)生率較研究組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

腦苷肌肽由多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂和氨基酸等組成，其中神經(jīng)節(jié)苷脂具有感知和傳遞信息的功能，參與神經(jīng)組織的分化、再生和修復(fù)過程，促進(jìn)神經(jīng)元萌發(fā)突起[17-19]。多肽和氨基酸能夠激活神經(jīng)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，為神經(jīng)損傷組織給予營養(yǎng)支持，改善腦代謝功能[20]。腦苷肌肽作為一種復(fù)合制劑，已廣泛應(yīng)用于腦部疾病、腦損傷和心肌等方面的治療。促紅細(xì)胞生成素作為一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素，在缺氧缺血性腦損傷中，對神經(jīng)細(xì)胞有一定保護(hù)作用[21]。故臨床在治療腦損傷等疾病時，通常補充外源性促紅細(xì)胞生成素，促進(jìn)腦損傷的恢復(fù)[22]。胞二磷膽堿作為一種核苷衍生物，通過膽堿磷酸轉(zhuǎn)移酶促進(jìn)卵磷脂的生物合成和抗磷脂酶A，改善腦蛋白質(zhì)和糖代謝，提升線粒體呼吸功能，具有減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓等作用，已廣泛應(yīng)用于腦損傷或腦部手術(shù)后的意識障礙恢復(fù)，并且療效已得到肯定[23-25]。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種治療手段均相對安全。

3.3本研究不足之處及結(jié)論

綜上，腦苷肌肽聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病在臨床上有顯著療效，能有效縮短抽搐、驚厥、肌張力、原始反射、意識障礙等臨床癥狀恢復(fù)時間，減少后遺癥的發(fā)生。本研究存在樣本量少，隨訪時間短并且是單中心研究等不足，臨床可根據(jù)此方向進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、展開長期隨訪予以證實。