于瑞河，戚微巖，劉晨，高新梅，徐寒梅

（中國(guó)藥科大學(xué) 江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)研究工程中心，江蘇 南京211198）

疼痛（pain）普遍存在于人類和多種動(dòng)物中，是由直接或潛在組織損傷造成的一種令人不愉快的痛苦感覺，常伴有情緒的波動(dòng)以及心血管和呼吸方面的變化[1]。而慢性疼痛（chronic pain）嚴(yán)重影響正常工作生活，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為一個(gè)主要的公共健康問(wèn)題。傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物包括嗎啡（morphine）、芬太尼（fentanyl）等阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioid analgesics）和水楊酸類、苯胺類等非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）。雖然這些藥物已被證實(shí)可以有效治療疼痛，但因藥物耐受性（tolerance）、成 癮 性（addiction）、 消 化 道 出 血（digestive tract hemorrhage）等多重不良反應(yīng)而受到限制[2]。因此，亟需開發(fā)出一種更為安全有效的新型鎮(zhèn)痛藥。近年來(lái)，研究者們?cè)陔x子通道（ion channel）研究領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，研究表明抑制其相應(yīng)的靶點(diǎn)具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。本文聚焦于離子通道調(diào)控劑現(xiàn)狀以及在緩解疼痛方面的應(yīng)用，討論目前離子通道類鎮(zhèn)痛藥物的作用機(jī)制及研究進(jìn)展，希望能為科研工作者提供參考及思路。

1 離子通道概述

離子通道是一種含有水孔隙的封閉內(nèi)在膜蛋白，可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外離子流調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的電壓電位[3]。離子流動(dòng)產(chǎn)生電信號(hào)，以鏈?zhǔn)椒磻?yīng)形式使相鄰的電壓敏感型通道開放，從而產(chǎn)生一種可以傳導(dǎo)整個(gè)人神經(jīng)細(xì)胞的自主傳輸電信號(hào)，傳輸速度約1m · ms-1。根據(jù)導(dǎo)致通道開放閉合的因素可將離子通道廣義地分為電壓門控離子通道（voltage-gated ion channel，VGIC） 和配體門控離子通道（ligand-gated ion channel，LGIC）?；诓煌碾x子通道位置和功能的不同，進(jìn)一步將離子通道分為不同的亞型。研究表明，離子通道改變是炎癥或神經(jīng)病理?yè)p傷后外周敏化、中樞敏化及脫抑制作用的分子基礎(chǔ)，也是疼痛發(fā)生的重要分子機(jī)制[4]。人類基因組中存在215 個(gè)離子通道編碼基因，其中85 個(gè)與疼痛緊密相關(guān)，但僅有少數(shù)可用于疼痛治療，已成功用于疼痛治療的離子通道則更少。

近年來(lái)，借助基因突變手段已證明了離子通道在疼痛發(fā)生中的作用。研究表明在突變個(gè)體中，電壓門控鈉離子通道Nav1.7 功能片段的缺失可導(dǎo)致痛覺失敏[4]，而功能片段的獲得會(huì)導(dǎo)致痛覺敏化[5]。

2 離子通道類鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛機(jī)制概述

目前，大部分離子通道類鎮(zhèn)痛藥物是10 年前發(fā)現(xiàn)，甚至有的已經(jīng)有50 年歷史。比如卡馬西平（carbamazepine，1）是20 世紀(jì)50 年代發(fā)現(xiàn)的第1 代抗驚厥藥物（anticonvulsants），臨床用于三叉神經(jīng)痛、癲癇和躁狂癥[6]。這一時(shí)期的藥物往往先通過(guò)模擬臨床癥狀建立體內(nèi)模型或者離體組織模型，從“表型”上探究藥物效果，然后進(jìn)一步探究配體與靶點(diǎn)蛋白間明確的相互作用。

卡馬西平通過(guò)阻塞鈉離子通道抑制持續(xù)的節(jié)律性電位，阻斷信號(hào)在三叉神經(jīng)核突觸上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而緩解疼痛反應(yīng)[7]。在高濃度下卡馬西平也能夠調(diào)節(jié)鈣離子通道（calcium channels）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，這一廣泛的離子通道抑制作用決定了其具有抗心律失常、抗抑郁、神經(jīng)阻滯、鎮(zhèn)靜等廣泛的適應(yīng)證[7]。在這類局部麻醉藥物（local anesthetics）中，還有另一種更經(jīng)典的藥物——利多卡因（lidocaine，2），臨床用于麻醉外周組織、緩解急性疼痛以及治療慢性疼痛[8]。但是，由于這些局部麻醉藥的劑量相對(duì)較高，在阻斷電壓門控鈉離子通道的同時(shí)也會(huì)阻斷鉀離子通道（potassium channels）和鈣離子通道[9]。正如其他擁有多重藥理作用的藥物一樣，這些非選擇性藥物的安全性和副作用也限制了它們的長(zhǎng)期使用[10]。

綜上所述，雖然非選擇性鈉離子通道阻滯劑已經(jīng)在急性疼痛的治療中使用多年，但由于其除了可以抑制傷害性感受器中的鈉離子通道以外，還對(duì)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）產(chǎn)生作用，使得其在臨床上的應(yīng)用受限[7]。近年來(lái)，隨著研究人員深入研究以及膜片鉗技術(shù)的快速發(fā)展，離子通道類鎮(zhèn)痛藥物取得了突破性進(jìn)展。

離子通道類鎮(zhèn)痛藥物靶點(diǎn)主要分為VGIC 家族和LGIC 超家族2 大類。其中，VGIC 包括電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium channel，VGCC，Cav）、電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC，Nav）和電壓門控鉀離子通道（voltage-gated potassium channel，VGPC，Kv）等；LGIC 包括瞬時(shí)電壓感受器（transient receptor potential，TRP）、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受體、嘌呤能受體P2X、酸敏感 離 子 通 道（acid-sensing ion channel，ASIC）、 煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）和A 型γ-氨基丁酸受體 (type Aγ-aminobutyricacid receptor，GABAAR)等。圖1 為上述幾類離子通道類鎮(zhèn)痛藥物作用機(jī)制簡(jiǎn)圖。

3 電壓門控離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

3.1 電壓門控鈣離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

VGCC 是去極化介導(dǎo)的鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞的主要通路，可調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放、分泌、興奮-收縮偶聯(lián)與細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)和物質(zhì)代謝[11]。VGCC 是一種膜蛋白復(fù)合體，由α1、β、α2δ 及γ 4 個(gè)亞基構(gòu)成。其中，α1亞基有10 種不同的類型，是構(gòu)成VGCC 水孔隙的主要亞單位[12]。根據(jù)VGCC 結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn)及對(duì)阻滯劑敏感程度的不同，將其分為L(zhǎng) 型、N 型、P/Q 型、R 型和T 型5 種類型，其中L 型、N 型、P/Q 型、R 型為高壓激活（high-voltage-activated，HVA）鈣離子通道，T 型為低壓激活（low-voltage-activated，LVA）鈣離子通道。目前研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了編碼不同類型VGCC 的10 種編碼基因[11]，如表1 所示。

表1 不同類型的電壓門控Ca2+通道所對(duì)應(yīng)的編碼基因Table 1 Encoding genes of different subtypes of voltage-gated calcium channels

現(xiàn)有鈣離子通道鎮(zhèn)痛藥物的靶點(diǎn)以N 型VGCC 為主，其中加巴噴?。╣abapentin，3）早期用于癲癇的治療[13]，目前也用于神經(jīng)病理性疼痛的治療，2002 年輝瑞公司的加巴噴丁獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）的治療。加巴噴丁作為一種親脂性GABA，最初被認(rèn)為是通過(guò)活化谷氨酸脫羧酶增加GABA 水平治療癲癇。后來(lái)發(fā)現(xiàn)加巴噴丁的正確作用機(jī)制是與VGCC 的亞基α2δ 相互作用，而這些亞基主要位于新皮質(zhì)、海馬、杏仁核和脊髓[14]。在后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)中，輝瑞公司通過(guò)改造加巴噴丁提高其藥代動(dòng)力學(xué)特性得到普瑞巴林（pregabalin，Lyrica，4），并于2004 年獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療糖尿病性外周神經(jīng)痛（diabetic peripheral neuralgia，DPN）以及PHN，如今，這一藥物已成為治療糖尿病、神經(jīng)病變相關(guān)慢性疼痛的金標(biāo)準(zhǔn)[7,15]。

齊考諾肽（ziconotide，ω-MVIIA，Prialt）是目前唯一上市的N 型VGCC 選擇性鎮(zhèn)痛藥物，于2004 年獲得美國(guó)FDA 和歐盟批準(zhǔn)用于鞘內(nèi)注射治療其他藥物不能耐受或治療效果不佳的嚴(yán)重慢性疼痛[16-17]。齊考諾肽是從致幻芋螺（Conus magus）的毒腺中分離得到的一種ω-芋螺毒素，是含有25 個(gè)氨基酸殘基的小分子多肽，其中有6 個(gè)半胱氨酸殘基兩兩成對(duì)形成3 對(duì)二硫鍵。齊考諾肽作用于N 型VGCC 的α1β 亞基水孔隙內(nèi)部，可明顯阻斷鈣離子內(nèi)流，抑制致痛遞質(zhì)釋放[16]。實(shí)驗(yàn)表明，齊考諾肽對(duì)10%甲醛所致的Ⅱ相疼痛、完全弗氏佐劑誘發(fā)的慢性炎性疼痛和脊神經(jīng)結(jié)扎所致的神經(jīng)病理性疼痛均有明顯的抑制作用[18-19]，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，但對(duì)急性疼痛鎮(zhèn)痛效果較差。此外，齊考諾肽長(zhǎng)期給藥不會(huì)出現(xiàn)耐受性問(wèn)題，鞘內(nèi)低劑量給藥可明顯減少全身毒性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，齊考諾肽對(duì)于癌癥與獲得性免疫缺陷綜合征引起的嚴(yán)重疼痛、非惡性慢性疼痛和術(shù)后疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用，且未發(fā)生鎮(zhèn)痛耐受[20-22]，同時(shí)，對(duì)頑固性重度慢性神經(jīng)性疼痛也顯示出一定的鎮(zhèn)痛效果，并且與阿片類藥物聯(lián)用可減少阿片類藥物使用劑量，改善了單一用藥產(chǎn)生的耐受性問(wèn)題[23]。但是，在高劑量下齊考諾肽會(huì)導(dǎo)致嗜睡、行為失控、視力模糊、低血壓和記憶障礙等不良反應(yīng)，這可能由于N 型VGCC 在腦中也有廣泛分布，因此會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[24]，再者，鞘內(nèi)給藥手術(shù)也會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。

來(lái)考諾肽（leconotide，CVID，AM336）是在齊考諾肽基礎(chǔ)上開發(fā)的一種選擇性阻斷N 型VGCC 的類似物，可靜脈注射，不良反應(yīng)相對(duì)齊考諾肽較低，主要用于治療癌癥引起的慢性疼痛[25]。

T 型VGCC 存在于心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)細(xì)胞中，可調(diào)控鈣離子流調(diào)節(jié)細(xì)胞閾電位，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞去極化及其他鈣離子、鈉離子、鉀離子通道的激活，阻滯其可緩解神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和內(nèi)臟疼痛[7]。Z944（結(jié)構(gòu)未報(bào)道）是一種新型口服選擇性T 型VGCC 阻滯劑[26]，對(duì)于T 型VGCC的選擇性是非T 型VGCC 的150 倍，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中均表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，目前正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。zonisamide（5）是NeuroMed 公司研發(fā)的T 型VGCC 阻滯劑，早期用于抗癲癇，后用于慢性神經(jīng)痛。Moore 等[27]通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)研進(jìn)行療效評(píng)估，發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的證據(jù)表明zonisamide 可緩解各種神經(jīng)病理性疼痛。目前部分在研和已上市電壓門控鈣離子通道類鎮(zhèn)痛藥物見表2。

表2 目前部分在研和已上市電壓門控鈣離子通道類鎮(zhèn)痛藥物Table 2 Some of the analgesic drugs targeting voltage-gated calcium channel under clinical development or on the market

3.2 電壓門控鈉離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

VGSC 是一類跨膜糖蛋白復(fù)合體，由一個(gè)α 亞基和數(shù)個(gè)β 亞基構(gòu)成[28]，廣泛存在于可興奮細(xì)胞（如神經(jīng)元、骨骼肌細(xì)胞）的細(xì)胞膜上。在哺乳動(dòng)物中，根據(jù)α 亞基的不同已鑒定出Nav1.1 ～ 1.9 9 種鈉離子通道亞型[29]。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.7 為河豚毒素敏感型（tetrodotoxin sensitive，TTX-S），Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9 為河豚毒素不敏感型（tetrodotoxin resistant，TTX-R），與疼痛相關(guān)的亞型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9[33]。Nav1.3 在成年個(gè)體外圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）中表達(dá)量極少，僅少量存在于交感神經(jīng)元[30]，具體作用機(jī)制不明；Nav1.7主要存在于背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）神經(jīng)元、交感神經(jīng)元[31]、施萬(wàn)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以及嗅上皮細(xì)胞中[32]；Nav1.8 主要存在于三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和DRG 神經(jīng)元上[33]；Nav1.9 主要分布于感受傷害的DRG 神經(jīng)元[34]、三叉神經(jīng)節(jié)和腸肌層神經(jīng)元中[35]；研究表明，Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9 參與了炎癥疼痛和神經(jīng)疼痛過(guò)程[36-37]，具體作用機(jī)制還在進(jìn)一步研究。

利多卡因（lidocaine）是一種鈉離子通道阻斷劑，在局部神經(jīng)病理性疼痛治療方面作用稍差，神經(jīng)受損后Nav1.7 和Nav1.8 的異常敏感被認(rèn)為是疼痛產(chǎn)生的最重要因素，阻斷Nav1.7 和Nav1.8 可減少痛覺神經(jīng)纖維異位放電，提高外周異位放電閾值改善疼痛[38]。研究發(fā)現(xiàn)5%利多卡因藥膏對(duì)外周神經(jīng)源性疼痛和DPN 有良好的療效[39-40]。

PF-05089771（6）為芳基磺酰胺類化合物，是一種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)并用于慢性疼痛的選擇性鈉離子通道阻滯劑，對(duì)Nav1.7 的選擇性是Nav1.5 和Nav1.8 的1 000 多倍，并在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性。同時(shí)，從目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看，磺酰胺類（特別是芳基磺酸鹽）幾乎是開發(fā)Nav1.7抑制劑的主要化合物之一，這表明這類化合物可能比其他類具有更好的選擇性優(yōu)勢(shì)[41]。此外，在臨床開發(fā)中也存在其他類型化合物，比如Convergence 公司研發(fā)的吡咯烷基類化合物CNV-1014802（7），用于治療三叉神經(jīng)痛，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[42]。新型α-氨基酰胺類Na+通道阻滯劑 ralfinamide（NW-1029，8）在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)多種疼痛模型及混合神經(jīng)痛具有良好的治療效果，但在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)改善神經(jīng)性下腰痛未表現(xiàn)出良好的治療效果[43]。

除了小分子抑制劑外，一些對(duì)鈉離子通道有選擇性的天然毒素也用作疼痛的治療，從狼蛛毒液中提取的protoxin Ⅱ[44]和從芋螺的毒液中提取的μ-Conotoxin-KⅢA[45]分別對(duì) Nav1.7 和Nav1.4 有一定的特異性，用于治療慢性神經(jīng)痛等[46]。從少棘蜈蚣毒液中分離純化出的小分子多肽μ-SLPTX-Ssm6a，作為一種Nav1.7 阻滯劑在甲醛致痛模型、醋酸扭體模型等多種經(jīng)典鎮(zhèn)痛模型和電生理實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果[47]。另外，從河豚毒液中提取的河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）可用于治療與癌癥相關(guān)的嚴(yán)重性疼痛[48]。

3.3 電壓門控鉀離子通道類鎮(zhèn)痛藥

根據(jù)鉀離子通道作用機(jī)制的不同可將鉀離子通道分為Kv、Ca2+激活型鉀離子通道家族（KCa）、內(nèi)向整流型鉀離子通道家族（Kir）、雙P 區(qū)（tandem pore domain）型家族4 種類型。其中，Kv7.x 屬于延遲整流型鉀離子通道，含6 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1 個(gè)空區(qū)，主要分布于交感神經(jīng)節(jié)、DRG 神經(jīng)元及部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及與癲癇發(fā)作有關(guān)的腦區(qū)[49]。研究表明，瑞替加賓（retigabin，9）作為一種Kv7.2 ～ 7.5 開放劑，可有效治療神經(jīng)結(jié)扎模型所產(chǎn)生的神經(jīng)病理性疼痛、甲醛所導(dǎo)致的炎癥疼痛，減緩辣椒素引起的內(nèi)臟疼痛[50]。然而，Ⅱ期概念驗(yàn)證試驗(yàn)（proof-of-concept，PoC）中發(fā)現(xiàn)瑞替加賓在PHN 治療中與安慰劑無(wú)明顯差異。令人欣慰的是瑞替加賓的結(jié)構(gòu)類似物氟吡?。╢lupirtine，10）在臨床試驗(yàn)研究中表現(xiàn)出較好鎮(zhèn)痛活性[51]。

4 配體門控離子通道類鎮(zhèn)痛藥物

TRP 是一類存在于細(xì)胞膜上的非選擇型陽(yáng)離子通道家族，包含28 個(gè)成員，根據(jù)其氨基酸同源序列的不同可分為瞬時(shí)感受器電位香草酸受體(transient receptor potential vanilloid，TRPV，即辣椒素受體)、瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白（transient receptor potential cation channel，TRPC）、瞬時(shí)受體電位通道（transient receptor potential melastatin，TRPM）、 瞬 時(shí) 受 體 電位 多 囊 蛋 白（transient receptor potential polycystic，TRPP）、瞬時(shí)受體電勢(shì)陽(yáng)離子通道粘脂蛋白（transient receptor potential cation channel，mucolipin subfamily，TRPML）、瞬時(shí)受體電位通道錨蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA）6 個(gè)不同的亞族，其中與疼痛相關(guān)的亞基為TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM3、

TRPM8、TRPA1[52]。

TRPV1 可溫度被大于42℃的毒熱、刺激性分子（如辣椒素）、內(nèi)源性脂類分子等激活，一些TRPV1 阻滯劑已用于臨床疼痛的治療，比如AMG517（11）[53]，SB-705498（12）[54]。然而，許多臨床研究報(bào)告顯示TRPV1 阻滯劑對(duì)核心體溫有不良影響，這阻礙了針對(duì)該通道藥物的進(jìn)一步開發(fā)。

TRPV3 可被天然產(chǎn)物樟腦、2-氨基乙酯二苯基硼酸（2-aminoethoxydiphenyl borate，2-APB）和大于32℃的溫度激活，例如從水蛭中分離的喹唑啉（quinazolin-4-one）[55]和Glenmark 公司的GRC15300（結(jié)構(gòu)未報(bào)道），這2 種TRPV3 阻滯劑均具有較好鎮(zhèn)痛活性。其中，Glenmark 公司已于2011 年完成了GRC15300 的Ⅰ期臨床研究，并于2012 年轉(zhuǎn)讓給賽諾菲-安萬(wàn)特公司（Sanofi-Aventis）開展該藥物在治療神經(jīng)病理性疼痛方面的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但后者已于2014 年宣布該藥物在Ⅱ期PoC 研究中失敗[7]。

TRPV4 可被一些小分子化合物（大麻素等）和27 ～ 34℃的溫度刺激而活化，近年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些TRPV4 選擇性阻滯劑，如RN-1734（Renovis，13）、HC-067047（Hydra，14）[56]。目前，只有一種未公布結(jié)構(gòu)的GSK2798745 進(jìn)入Ⅰ期臨床[7]，或?qū)⒂糜诜嗡[引起的炎癥疼痛。

TRPM8在體外可被10 ～ 23℃的溫度或冷卻劑（icilin或薄荷醇）活化。輝瑞公司已經(jīng)公布了一種TRPM8 的拮抗劑PF-05105679（15），該拮抗劑被證明在人類冷痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ɡ浼訅涸囼?yàn)）中有良好的鎮(zhèn)痛效果，并對(duì)人體核心溫度無(wú)不良影響[57]。

TRPA1 可被外源性親電體桂皮醛（cinnamaldehyde）、異硫氰酸烯丙酯（allyl isothiocyanate）和內(nèi)源性配體羥壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）等不同的配體激活，重組TRPA1 可被低于17℃的溫度活化[58]，TRPA1通道基因突變與人類家族性發(fā)作性疼痛有直接的聯(lián)系。目前，發(fā)展最快的是Glenmark 公司的TRPA1 拮抗劑GRC17536[59]（結(jié)構(gòu)未報(bào)道），Ⅱa 期臨床試驗(yàn)表明對(duì)糖尿病性神經(jīng)病變具有明顯的治療作用。Hydra/Cubist公司研發(fā)的TRPA1 拮抗劑CB-625 也已完成了口腔疼痛和炎癥疼痛的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，但具體數(shù)據(jù)還未公布[58]。

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體是一種離子型谷氨酸受體，廣泛表達(dá)于DRG 神經(jīng)元，其可允許鈉離子、鉀離子、鈣離子通過(guò)，在病理性疼痛和痛覺過(guò)敏中起到重要作用[60]。NMDAR 具有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，是調(diào)節(jié)慢性疼痛及與之相關(guān)神經(jīng)毒性作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)[61]。Traxoprodil（16）是一種NMDAR 亞型GluN2B 受體拮抗劑，已用于改善中樞神經(jīng)失調(diào)，進(jìn)入卒中和神經(jīng)性疼痛治療的臨床研究階段[62]。氯胺酮（ketamine，17）是美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的NMDAR 拮抗劑，可與NMDAR 相互作用阻滯興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞發(fā)揮麻醉作用，拮抗興奮性氨基酸與NMDAR 結(jié)合從而抑制興奮性突觸后電位的產(chǎn)生和傷害性刺激的傳入而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[63]。N2O(又稱笑氣)作為一種鎮(zhèn)痛、抗焦慮的吸入性麻醉藥物，臨床應(yīng)用已經(jīng)有150 多年的歷史，上世紀(jì)90 年代，N2O 首次被發(fā)現(xiàn)是作為一種NMDAR 離子通道拮抗劑[63]。

嘌呤受體P2X 是存在于神經(jīng)元、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞上的ATP 配體門控陽(yáng)離子通道。近年來(lái)，P2X3、P2X2/3、P2X4 和P2X7 受體已作為一個(gè)潛在靶點(diǎn)用于治療慢性疼痛和關(guān)節(jié)炎[64]。CE-224535（18）和AZD9056（19）是2 種P2X7 阻滯劑，已經(jīng)分別由輝瑞和阿斯利康公司推向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究，遺憾的是均沒有明顯效果，目前關(guān)于針對(duì)疼痛治療方面正進(jìn)行深入研究[7]。

ASIC 屬于上皮細(xì)胞鈉離子通道/退化蛋白（epithelial sodium channel/degenerin，ENaC/DEG）超家族中的一員，其功能片段由ASIC1、ASIC2、ASIC33 個(gè)編碼基因編碼，分為ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 5 個(gè)亞基，這些亞基以不同的組合方式結(jié)合形成pH 敏感性、離子選擇性等不同的功能性異聚體通道。不同的亞型在PNS 和CNS 中的分布具有一定的特異性，ASIC 1b 和ASIC 3 主要分布于感覺神經(jīng)元，ASIC 1a、ASIC 1b 和ASIC 2b 廣泛分布于PNS 和CNS[65]。ASIC可調(diào)節(jié)神經(jīng)病理疼痛和炎癥性疼痛傳導(dǎo)，酸性物質(zhì)或低pH 環(huán)境都會(huì)激活A(yù)SIC，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)疼痛[66]。從?？蟹蛛x得到的毒素APETx2 作為一種ASIC 抑制劑，能夠與ASIC3 特異性結(jié)合從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性；另外從黑曼巴蛇毒中分離得到的多肽mambalgin-1也可以抑制PNS 和CNS 的ASIC，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[66]，目前尚未見該類藥物的進(jìn)一步研究報(bào)道。

nAChR 屬于Cys-loop 超家族，是由5 個(gè)亞基組成的跨膜五聚體的配基門控陽(yáng)離子通道，具有多種亞型。在人類中含有α1～ α7、α9、α10、β1～ β4、δ、ε、γ 不同的亞基，分別由16 種基因編碼，其中α1、β1、δ、ε、γ 亞基組成神經(jīng)肌肉接頭處的nAChR 亞型，其余的α 和β亞基以多種組合形式組成眾多不同的受體亞型表達(dá)于神經(jīng)元上[67]。α-芋螺毒素（alpha-conotoxin，α-CTx）是最早發(fā)現(xiàn)的一類芋螺毒素，一般由12 ～ 30 個(gè)氨基酸殘基組成，富含二硫鍵，能特異性作用于神經(jīng)型或肌肉型nAChR 發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性[68]。近年來(lái)，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了可作用于nAChR 的新超家族或新家族芋螺毒素（α*-CTx），α*-CTx 能特異地作用于多種乙酰膽堿受體亞型，可作為新藥開發(fā)的先導(dǎo)物深入研究[67-68]。

GABAR 是CNS 最主要的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)復(fù)合體，其中GABAAR 在中央杏仁核（CeA）中有很高的表達(dá)，介導(dǎo)前腦大多數(shù)快速突觸抑制[69]。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的作用與興奮性遞質(zhì)谷氨酸相反，GABAAR 激動(dòng)和 GABA 水平升高有利于鎮(zhèn)痛[70]，在已有麻醉藥中苯巴比妥（phenobarbital，20）可提高神經(jīng)系統(tǒng)GABA 水平[71]。GABAR 的另一種亞型GABABR 與長(zhǎng)時(shí)程反射抑制作用密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)Vc1.1 可通過(guò)激動(dòng)GABABR 來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性[72]。

5 結(jié)語(yǔ)

疼痛是全球面臨的重大公共健康問(wèn)題，給患者的生活、工作、經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。早期的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)多以阿片受體為研究靶點(diǎn)，雖然針對(duì)這一靶點(diǎn)的鎮(zhèn)痛藥物具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但其存在毒性大和易成癮的問(wèn)題，不能滿足臨床對(duì)鎮(zhèn)痛藥物安全性、有效性和耐受性的需求。規(guī)避阿片類鎮(zhèn)痛藥物的毒性和成癮性，積極探索治療疼痛的新靶點(diǎn)、探明鎮(zhèn)痛藥物作用機(jī)制一直是研究人員追尋的目標(biāo)。

離子通道類鎮(zhèn)痛藥物因具有良好選擇性、耐受性和有效性以及不易成癮等特性被廣泛研究。其中，加巴噴丁、齊考諾肽等一些藥物已經(jīng)先后成功上市，還有一部分藥物因在臨床試驗(yàn)中有效性低而未能成功上市。造成這種現(xiàn)象的原因可能是：1）藥物靶點(diǎn)分布在動(dòng)物和人體間存在一定差異，有些疼痛的發(fā)生機(jī)制還不明確，藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制有待完善；2）藥物對(duì)靶點(diǎn)的選擇特異性不高，易產(chǎn)生不良反應(yīng)等。相信通過(guò)提高離子通道克隆與篩選能力，完善靶點(diǎn)選擇性分子理論基礎(chǔ)和鎮(zhèn)痛機(jī)制，探索特異性離子通道與疾病間的內(nèi)在機(jī)制聯(lián)系，進(jìn)而明確鎮(zhèn)痛機(jī)制，尋找最佳作用靶點(diǎn)，不斷優(yōu)化，在未來(lái)會(huì)有更多的離子通道類藥物走向臨床，造福廣大患者。