汪鈺，鐘豪，陳勁，歐陽(yáng)德方

（澳門(mén)大學(xué)中華醫(yī)藥研究院，澳門(mén) 999078）

藥劑學(xué)是一門(mén)研究藥物制劑的科學(xué)，在制藥過(guò)程中，為了達(dá)到治療效果，減少藥物的不良反應(yīng)，需要對(duì)劑型和藥物輸送系統(tǒng)進(jìn)行不斷改進(jìn)創(chuàng)新。到目前為止，現(xiàn)代藥物輸送系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)歷了60 多年的發(fā)展。1950—1980年被稱為第一代現(xiàn)代藥物制劑階段，這個(gè)階段主要集中發(fā)展口服緩控釋制劑與透皮貼劑等，并在臨床上取得了很大的成功[1-2]。1952 年，史克必成公司（SmithKline Beecham）成功開(kāi)發(fā)了首個(gè)右旋安非他命12 h 的口服緩釋制劑，該制劑的推出實(shí)現(xiàn)了患者每日2 次或者每日1次服藥，延長(zhǎng)給藥間隔，提高了患者依從性。直到20世紀(jì)70 年代，基礎(chǔ)緩控釋輸送系統(tǒng)理論（溶出、擴(kuò)散、滲透和離子交換）逐漸被建立。同一時(shí)期，緩控釋理論也被用于開(kāi)發(fā)每日1 次或者每周1 次的透皮給藥系統(tǒng)[3]，1979 年首個(gè)透皮貼劑（Scop?）成功上市。1980—2010年被稱為第二代藥物制劑階段，這個(gè)階段藥劑界開(kāi)始轉(zhuǎn)向一些先進(jìn)藥物輸送系統(tǒng)的研發(fā)，比如脂質(zhì)體、納米粒等[1-2]。與第一代產(chǎn)品不同的是，第二代藥物輸送系統(tǒng)更加注重按需“精準(zhǔn)給藥”，比如脂質(zhì)體、納米粒以及注射微球等。然而，相比于第一代，由于更為復(fù)雜的生物障礙，第二代藥物輸送系統(tǒng)的臨床產(chǎn)品較少。2010年后，藥物制劑更多與計(jì)算機(jī)聯(lián)系起來(lái)，朝著智能化方向發(fā)展，比如3D 打印藥物、數(shù)字藥物、芯片插入藥物等。藥物輸送系統(tǒng)中的里程碑產(chǎn)品[4]，如表1 所示。

目前新藥研發(fā)難度巨大，平均耗費(fèi)10 ～ 20 億美元，耗時(shí)10 ～ 15 年，而開(kāi)發(fā)一個(gè)新型制劑平均只需0.5 億美元，耗時(shí)3 ～ 4 年[3]，因此新型藥物制劑的研發(fā)在全球引起了廣泛的關(guān)注。在過(guò)去的幾十年里，藥物制劑相關(guān)學(xué)術(shù)研究增長(zhǎng)顯著，從1980 年到2019 年，發(fā)表在影響因子大于1 的藥劑學(xué)相關(guān)SCI 期刊的論文共計(jì)136 142 篇。同時(shí)，創(chuàng)新藥高昂的研發(fā)費(fèi)用與低成功率，也使得很多制藥公司開(kāi)始將研發(fā)重心轉(zhuǎn)向創(chuàng)新制劑。截至2019 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）一共批準(zhǔn)了38 117 種藥物（新藥9 820 個(gè)，仿制藥28 297 個(gè)），其中包括112 種新給藥途徑與172 種新劑型。

本文基于Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)和美國(guó)FDA Orange book 數(shù)據(jù)庫(kù)，利用知識(shí)圖譜等大數(shù)據(jù)分析的方法從藥劑學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)和藥物研發(fā)2 個(gè)方面進(jìn)行綜述，從變化趨勢(shì)、合作網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)、藥物批準(zhǔn)等幾個(gè)角度分析全球藥劑學(xué)在學(xué)術(shù)和產(chǎn)業(yè)方面的現(xiàn)狀和進(jìn)展，為當(dāng)前藥劑學(xué)研究和藥物研發(fā)提供數(shù)據(jù)參考，為科研成果轉(zhuǎn)化提供新的思路。

表 1 藥物輸送系統(tǒng)中的里程碑產(chǎn)品Table 1 Milestone products in drug delivery systems

1 學(xué)術(shù)研究

1.1 文章發(fā)表

1980—2019 年間，全球共發(fā)表136 142 篇藥劑學(xué)相關(guān)SCI 論文，發(fā)表數(shù)量總體呈上升趨勢(shì)，如圖1 所示。2019 年全球發(fā)表文章數(shù)量為7 071 篇，是1980 年（1 561 篇）的4.5 倍。從2003 年后，文章增速顯著提高。就文章類型來(lái)說(shuō)，78.0%（106 185 篇）為研究型文章，9.3%（12 619 篇）為綜述，剩下其他類型占12.7%。

1.2 主要國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)

表2 列出了1980—2019 年間發(fā)表文章數(shù)量排名前10 的國(guó)家。排名前10 的國(guó)家發(fā)表量占全球發(fā)表文章總量的78.2%，其中美國(guó)貢獻(xiàn)最大，占25.0%，其次為日本（18%），中國(guó)（9.4%），英國(guó)（7.6%）。

表2 中顯示的機(jī)構(gòu)中，1980—2019 年間最高產(chǎn)的是倫敦大學(xué)，一共發(fā)表了2 455 篇文章。此外，一些制藥公司在該領(lǐng)域也表現(xiàn)出很強(qiáng)的學(xué)術(shù)能力，輝瑞公司排名第2（1 872 篇）、葛蘭素史克公司排名第8（1 256 篇），羅氏控股排名第9（1 250 篇），均進(jìn)入了前10 位。沈陽(yáng)藥科大學(xué)是唯一排名前10 的中國(guó)機(jī)構(gòu)，以1 332 篇發(fā)表量排名第6，排名較之2018 年上升了2 位。

表 2 基于Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)的1980—2019 全球藥劑學(xué)文獻(xiàn)數(shù)量前10 名的國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)Table 2 Global top 10 countries and institutions in the number of pharmaceutical publications 1980—2019 based on Web of Science datebase

如圖2 所示，在1980—2019 年間發(fā)表量排名前5名的國(guó)家中，中國(guó)增速最為顯著，在1985 年前，中國(guó)藥劑學(xué)相關(guān)論文年均少于10 篇，2000 年才達(dá)到50 篇，進(jìn)入21 世紀(jì)后，中國(guó)一直保持著較快的增速，于2009年超過(guò)日本，成為全球發(fā)表數(shù)量排名第2 的國(guó)家，在2017 年，一躍超過(guò)美國(guó)，成為全球發(fā)文量最高的國(guó)家。美國(guó)在1995 年前出版物數(shù)量一直居于日本之后排名第2，1995 年超過(guò)日本成為排名第1 位的國(guó)家，之后與日本逐漸拉開(kāi)差距。日本是5 個(gè)國(guó)家中唯一一個(gè)文章數(shù)量呈持續(xù)下降的國(guó)家，1988 年出現(xiàn)最大降幅后，一直沒(méi)有出現(xiàn)比較明顯的上升趨勢(shì)。印度自2000 年后發(fā)表數(shù)量穩(wěn)定增長(zhǎng)，并于2011 年超過(guò)英國(guó)。

1.3 全球合作網(wǎng)絡(luò)

知識(shí)圖譜是一個(gè)新興的跨學(xué)科領(lǐng)域，主要用于科學(xué)知識(shí)分析，以可視化方式展示研究領(lǐng)域的發(fā)展過(guò)程，研究前沿與知識(shí)演變等?；贑itespace 軟件對(duì)某學(xué)科或領(lǐng)域進(jìn)行文獻(xiàn)可視化分析逐漸成為國(guó)內(nèi)研究熱點(diǎn)[21]，該軟件主要利用“研究前沿”與“知識(shí)基礎(chǔ)”隨時(shí)間變化情況來(lái)反應(yīng)研究領(lǐng)域的狀況，即從研究前沿[ψ(t)]到知識(shí)基礎(chǔ)[Ω(t)]的時(shí)變映射[Φ(t)]：

其中ψ(t)為與時(shí)間t 出現(xiàn)的新興趨勢(shì)或突現(xiàn)研究相關(guān)的一組詞匯，即研究前沿詞，其采用突發(fā)檢測(cè)算法，通過(guò)統(tǒng)計(jì)研究領(lǐng)域文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、描述符或標(biāo)識(shí)符中的詞匯頻率，并根據(jù)詞頻增長(zhǎng)率來(lái)確定研究前沿中的熱門(mén)詞匯。將這些研究前沿詞在同一文獻(xiàn)共同出現(xiàn)的情況聚類，即為“研究前沿詞的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)”；Ω(t)為包含研究前沿詞文章的一組引文，反映研究前沿詞在科學(xué)文獻(xiàn)中吸收利用知識(shí)的情況。將引文同時(shí)被其他文章引用的情況聚類，即為“共被引聚類分析”，基于此形成的一組研究前沿詞所引用文獻(xiàn)的演變網(wǎng)絡(luò)，即為“知識(shí)基礎(chǔ)文章的同被引文獻(xiàn)”。Citespace 軟件主要利用以上3 個(gè)網(wǎng)絡(luò)隨著時(shí)間變化的情況來(lái)搜尋并可視化研究熱點(diǎn)與趨勢(shì)[23]。

基于Citespace 對(duì)1980—2019 年間藥劑學(xué)6 328 篇高被引文章（在Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)中引用次數(shù)超過(guò)100 次的文章）進(jìn)行全球合作網(wǎng)絡(luò)分析，分析結(jié)果如圖3 所示。

圖3a 顯示了全球各國(guó)家之間的合作概況，節(jié)點(diǎn)大小代表國(guó)家發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量多少，擁有越多的連線則代表有更多的合作關(guān)系。目前藥劑研究已在世界范圍內(nèi)廣泛分布，主要集中于北美洲、歐洲、亞洲，代表國(guó)家主要為美國(guó)、日本、英國(guó)、德國(guó)，其中美國(guó)有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。北美洲、歐洲、亞洲的合作最為緊密，非洲、大洋洲和南美洲的代表國(guó)家較少。值得注意的是，中國(guó)作為發(fā)表文章數(shù)量排名前10 的國(guó)家，合作的國(guó)家卻相對(duì)較少。

圖3b 所展示的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)中，柏林自由大學(xué)擁有最多的“高被引”文章，其次，普渡大學(xué)、烏特勒支大學(xué)、猶他大學(xué)、密歇根大學(xué)以及美國(guó)FDA都表現(xiàn)出色。

1.4 研究前沿

本文運(yùn)用Citespace 對(duì)6 328 篇高引用論文進(jìn)行文獻(xiàn)共被引聚類與關(guān)鍵詞突顯分析，利用軟件提供的突顯檢測(cè)算法，來(lái)揭示藥劑領(lǐng)域的研究前沿。一方面，文獻(xiàn)共被引分析可以展現(xiàn)藥劑領(lǐng)域熱門(mén)的研究主題，表3列出了1980—2019 年排名前10 的熱門(mén)研究主題。另一方面，關(guān)鍵詞突顯分析可以顯示研究重點(diǎn)與研究前沿，圖4 展示了1980—2019 年間引用最多的10 個(gè)關(guān)鍵詞。藍(lán)色線段表示時(shí)間間隔，該關(guān)鍵詞被引用的時(shí)間段用紅色線段表示。其中關(guān)鍵詞被引用的強(qiáng)度越高表示該研究領(lǐng)域越活躍，例如，2008—2013 年出現(xiàn)的“癌癥”有7.36 的最高強(qiáng)度。然而最近5 年的研究熱點(diǎn)強(qiáng)度不足，因此Citespace 中無(wú)法形成關(guān)鍵詞突顯。于是對(duì)2016—2019 年的文獻(xiàn)逐年分析，結(jié)果顯示納米粒仍為近幾年最為熱門(mén)與活躍的研究領(lǐng)域。

表 3 1980—2019 年藥劑學(xué)領(lǐng)域熱門(mén)研究主題聚類Table 3 Clusters of hot research topics in the field of pharmaceutics 1980—2019

2 產(chǎn)業(yè)研發(fā)——FDA 批準(zhǔn)藥品、給藥途徑和劑型現(xiàn)狀

截至2019 年底，F(xiàn)DA 共計(jì)批準(zhǔn)38 117 個(gè)藥品。本節(jié)對(duì)該大規(guī)模數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將藥物批準(zhǔn)趨勢(shì)、給藥途徑與劑型分布數(shù)據(jù)可視化。圖5 展示了1982—2019 年間每年上市藥品數(shù)量。由圖5 可知FDA 每年批準(zhǔn)的新藥數(shù)量總體較為穩(wěn)定。近3 年，新藥批準(zhǔn)數(shù)量較往年增長(zhǎng)顯著，其可能與近年來(lái)FDA 鼓勵(lì)創(chuàng)新藥政策相關(guān)。美國(guó)通過(guò)突破性治療、優(yōu)先評(píng)審、快速通道等方法為創(chuàng)新性藥物縮短審批流程，鼓勵(lì)突破性創(chuàng)新藥物的研發(fā)[24]。仿制藥方面， 1984 年頒布《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》后，仿制藥批準(zhǔn)量開(kāi)始增長(zhǎng)，直到1988—1990 年間數(shù)量開(kāi)始降低。21 世紀(jì)初，仿制藥的批準(zhǔn)量進(jìn)入了一個(gè)穩(wěn)定增長(zhǎng)的階段，2014 年后開(kāi)始顯著增快，這可能與原研藥的研制成本上升、美國(guó)政府對(duì)成本控制的關(guān)注以及推進(jìn)仿制藥審批進(jìn)度相關(guān)。雖然近2 年仿制藥批準(zhǔn)量增速放緩，但仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)新藥。

圖6 顯示了目前市場(chǎng)上藥品的給藥途徑分布。由圖6a 所示總體上口服制劑的占比最大，達(dá)到62.37%，其次是注射（22.33%）、皮膚（8.59%）、黏膜（5.01%）、吸入（1.16%）和其他（0.55%）?？诜o藥市場(chǎng)占比率最高，因?yàn)槠湫誀罘€(wěn)定、給藥便利，患者依從性更高。

一般而言，市場(chǎng)容量越大，技術(shù)壁壘越低，仿制藥品則更易進(jìn)入市場(chǎng)[4]。如圖6b 所示，仿制藥中口服制劑的占比顯著高于新藥中口服制劑的占比，此外根據(jù)FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)據(jù)（見(jiàn)表4），新藥中口服制劑為1 246 個(gè)，而仿制藥中口服制劑高達(dá)6 350 個(gè)，口服仿制制劑量是口服新制劑的5 倍。因此作為傳統(tǒng)劑型的口服藥，技術(shù)壁壘較低，這意味著口服新藥專利到期后，將會(huì)有更多的口服仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)與其競(jìng)爭(zhēng)。擁有更高技術(shù)壁壘的吸入制劑中，新吸入制劑為74 個(gè)，仿制吸入制劑僅為67 個(gè)。由此可見(jiàn)，擁有更高技術(shù)壁壘的新藥擁有更少的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，享受更長(zhǎng)的市場(chǎng)占有期。

表 4 基于Orange book 數(shù)據(jù)庫(kù)的FDA 批準(zhǔn)劑型分類Table 4 Classification of FDA-approved routes of administration from the Orange book database

新藥比仿制藥涉及到更多樣的劑型。仿制藥大多集中在較為傳統(tǒng)的劑型上，比如片劑、膠囊、軟膏、傳統(tǒng)注射劑等，而新藥更傾向于研發(fā)創(chuàng)新制劑。

口服給藥：新藥研發(fā)過(guò)程中，口服給藥是藥物輸送系統(tǒng)的首選，因?yàn)樗子诮o藥且患者容易接受。與其他給藥途徑相比，口服給藥在制劑設(shè)計(jì)上有更靈活的選擇，它有最多的制劑類型，包括片劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液、混懸劑、糖漿等。在所有給藥途徑中口服給藥占比最高，這表明口服給藥已經(jīng)發(fā)展到了成熟階段，大部分的口服藥均有仿制藥。

注射給藥：通過(guò)將藥物注射進(jìn)入血液從而快速起效，主要有液體和粉末狀。注射給藥中的常規(guī)注射相對(duì)容易被仿制。復(fù)雜注射劑（乳劑、脂質(zhì)體、納米粒、緩釋微球和納米混懸劑等）則較少有仿制產(chǎn)品。

經(jīng)皮給藥：經(jīng)皮給藥使藥物穿透皮膚，作用于局部或者進(jìn)入血液循環(huán)。與注射給藥相比，經(jīng)皮給藥具有更高的患者依從性，同時(shí)沒(méi)有肝臟的負(fù)擔(dān)[25]。經(jīng)皮類仿制藥均為傳統(tǒng)劑型（如乳膏、軟膏、溶液、洗劑），目前市場(chǎng)上只有54 種透皮貼劑（28 種新產(chǎn)品和26 種仿制產(chǎn)品），這表明透皮貼劑具有相對(duì)較高的技術(shù)障礙。

黏膜給藥：黏膜給藥途徑包括鼻腔、口腔、眼科、陰道、直腸、舌下和宮內(nèi)。相較于經(jīng)皮給藥，黏膜同樣擁有避免肝臟代謝的優(yōu)勢(shì)，而且黏膜給藥更易于吸收，能更加快速地進(jìn)入體循環(huán)[26]。目前市場(chǎng)上黏膜給藥劑型中占比較多的是溶液、噴霧、片劑、軟膏、混懸劑，這些劑型相對(duì)較容易復(fù)制，仿制藥眾多。

吸入給藥：藥物通過(guò)呼吸系統(tǒng)進(jìn)入，通常是口腔或鼻腔，優(yōu)點(diǎn)是起效快速。吸入給藥由于它的高技術(shù)壁壘而仿制藥較少。仿制藥主要集中在溶液劑和混懸劑。在氣霧劑、粉末吸入劑和噴霧劑型中則較少仿制藥。

3 總結(jié)與展望

藥物輸送系統(tǒng)在藥物研發(fā)過(guò)程中扮演著越來(lái)越重要的角色。第一代藥物制劑研發(fā)技術(shù)基本成熟，市場(chǎng)占比較高，例如口服制劑占比達(dá)62.4%。第二代藥物制劑研發(fā)壁壘很高，因此市場(chǎng)占比較低。納米藥物為第二代制劑中最為熱門(mén)的研究領(lǐng)域，其研究假說(shuō)主要以實(shí)體瘤的高通透性與滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR）為基礎(chǔ)。近20 年來(lái)全球納米藥物相關(guān)文章數(shù)量均迅速增長(zhǎng)[27]，但事實(shí)上FDA 批準(zhǔn)的納米藥物卻很少，EPR 效應(yīng)在人體臨床上的表現(xiàn)遠(yuǎn)不如在動(dòng)物模型上的效果[28-29]。因此，以EPR 效應(yīng)為基礎(chǔ)的納米靶向治療在臨床應(yīng)用上可能缺乏療效與可行性，如何平衡藥物遞送系統(tǒng)的新穎性和成藥性將是一個(gè)重要方面。

反觀我國(guó)，藥劑學(xué)相關(guān)論文數(shù)量增長(zhǎng)量在全球最為顯著，但在真正的原創(chuàng)性新藥（新制劑）和原創(chuàng)性理論方面，還有較大差距。相關(guān)研究表明納米藥物與腫瘤治療是中國(guó)文章發(fā)表與基金申請(qǐng)最為熱門(mén)的2 個(gè)領(lǐng)域[30-32]，其可能原因是由于單一學(xué)術(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)吸引了大量研究者進(jìn)入納米靶向治療領(lǐng)域[33]。國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NSFC）2014—2018 年項(xiàng)目指南中注明“藥劑學(xué)、合成藥物化學(xué)與天然藥物化學(xué)項(xiàng)目占很大比例，其中涉及抗腫瘤藥物研究的項(xiàng)目申請(qǐng)過(guò)多（2013年度近50%涉及腫瘤，尤以藥劑學(xué)更為突出）”[34]。然而目前我國(guó)絕大多數(shù)制藥企業(yè)仍以傳統(tǒng)藥物與仿制藥為主，例如簡(jiǎn)單片劑、膠囊劑與注射劑等，企業(yè)面臨仿制藥一致性評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)，嚴(yán)重缺乏制劑研發(fā)人才與資金投入。學(xué)術(shù)研究與產(chǎn)業(yè)界藥物研發(fā)能力之間存在著巨大的差距[33]，如何建立基礎(chǔ)研究與臨床產(chǎn)品之間的橋梁仍是我國(guó)藥劑學(xué)者需要解決的難題。

近10 年來(lái)隨著計(jì)算機(jī)性能與算法的發(fā)展，藥物遞送領(lǐng)域逐漸與人工智能、大數(shù)據(jù)與多尺度模擬等學(xué)科高度交叉融合，形成一個(gè)新的研究領(lǐng)域“計(jì)算藥劑學(xué)”[35]。目前藥物處方設(shè)計(jì)主要依賴于實(shí)驗(yàn)室試錯(cuò)，過(guò)程耗時(shí)且費(fèi)用昂貴，藥物研發(fā)難度逐漸增大，傳統(tǒng)研發(fā)模式受到巨大的挑戰(zhàn)。藥劑學(xué)經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展，積累了大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如何利用好數(shù)據(jù)對(duì)未來(lái)藥劑學(xué)發(fā)展至關(guān)重要。目前藥物處方設(shè)計(jì)正由實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)向數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的人工智能模式轉(zhuǎn)變，基于大數(shù)據(jù)與人工智能算法建立的定量模型可較好的預(yù)測(cè)配方數(shù)據(jù)，同時(shí)分子動(dòng)力學(xué)模擬可用于藥物配方的分子機(jī)制研究。

總之，藥物制劑作為藥物研發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，近年來(lái)越來(lái)越重要，并且藥物輸送領(lǐng)域也在同其他學(xué)科進(jìn)行高度交叉融合。相信在未來(lái)我國(guó)藥劑研發(fā)將更上一個(gè)臺(tái)階，進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。