趙春委，田 耘 ，李慧光 ，劉 璐 ，史 健 *

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病一科，西安 710003）

IgA腎病是以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)為主要病理特征的一種疾病[1]，常見的原發(fā)性腎小球疾病，約占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的30%～50%，并且有上升趨勢[2-3]。腎臟纖維化是慢性腎臟病發(fā)展至終末期腎病的共同病理過程，主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化及腎小球硬化，腎臟功能進(jìn)行性喪失[4]。IgA腎病患者延緩腎臟纖維化進(jìn)程具有重要意義。腎復(fù)康Ⅱ號膠囊具有抗腎間質(zhì)纖維化，延緩腎功能惡化作用。本研究觀察腎復(fù)康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病Lee式Ⅱ～Ⅳ級合并間質(zhì)小管損傷患者臨床療效，并進(jìn)行分析研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月－2020年1月陜西省中醫(yī)醫(yī)院治療80例IgA患者，按照入院順序分為觀察組和對照組，各40例。觀察組，男22例，女18例，平均年齡（35.8±10.8）歲，平均病程（7.4±2.2）個月。對照組，男23例，女17例，平均年齡（37.9±11.6）歲；平均病程（7.1±2.4）個月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)辨證證型為“脾腎虧虛，痰瘀阻絡(luò)”。西醫(yī)符合《內(nèi)科學(xué)》[5]中IgA腎病相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即病理診斷為IgA腎病，且Lee分級為Ⅱ～Ⅳ級，牛津分型（間質(zhì)小管纖維化TO：0%～25%）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡18～75歲，男女不限，腎臟活檢后被確診為IgA腎病Lee氏分級（Ⅱ～Ⅳ級），牛津分型（間質(zhì)小管纖維化TO：0%～25%）；2）24 h蛋白尿＜2.0 g·d-1，并且肌酐清除率＞60 mL·min-1·1.73 m-2；3）本次研究前未用過激素和（或）免疫抑制劑治療；4）實(shí)驗(yàn)流程內(nèi)容均經(jīng)過醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)，并且患者及家屬簽訂知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡＜18歲或＞75歲；2）光鏡切片中腎小球數(shù)＜8個者；3）隨訪時間不足6個月者；4）合并過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、糖尿病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、肝硬化、腎移植術(shù)后等疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）無法按照既定治療方案治療者；2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法

對照組，給予基礎(chǔ)的西醫(yī)療法：適當(dāng)休息，低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食（0.8 g·kg-1·d-1），口服氯沙坦鉀片（科素亞） 每片0.1 g，每天1次，控制血壓，使血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下，100/60 mm Hg以上，酌情予降糖、調(diào)脂、抗凝等治療。觀察組，在對照組基礎(chǔ)上服用腎復(fù)康Ⅱ號膠囊（院內(nèi)制劑，批號：20111008，由山萸肉、炒杜仲、菟絲子、金櫻子、淫羊藿、醋鱉甲、王不留行、姜黃、僵蠶、赤芍、莪術(shù)組成，陜西省中醫(yī)醫(yī)院制劑中心提供），每次5粒，每天3次。2組均連續(xù)治療6個月。

1.7 觀察指標(biāo)

記錄患者血壓、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、血清胱抑素C、血漿白蛋白、三酰甘油、膽固醇等指標(biāo)變化。

1.8 療效評價

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)參照《IgA腎病臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[6]，并結(jié)合本研究制定。痊愈，24 h尿蛋白定量持續(xù)陰性或尿紅細(xì)胞持續(xù)消失；顯效，24 h尿蛋白定量或尿紅細(xì)胞持續(xù)減少≥50%；有效，24 h尿蛋白定量或尿紅細(xì)胞持續(xù)減少≥25%；無效，24 h尿蛋白定量或尿紅細(xì)胞無變化或惡化。中醫(yī)證候積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中的證候評分標(biāo)準(zhǔn)制定，主癥按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分，次癥按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料依據(jù)正態(tài)分布檢驗(yàn)，測定值差等計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；臨床療效、性別構(gòu)成等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Scr、Cys-c，BUN指標(biāo)比較

見表1。

表1 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Scr、Cys-c，BUN指標(biāo)比較（±s，n=40）

表1 2組治療前后24 h尿蛋白定量、Scr、Cys-c，BUN指標(biāo)比較（±s，n=40）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，# P＜0.05

組別 時間 24 h尿蛋白定量/（g·d-1） Scr/（umol·L-1） Cys-c/（mg·L-1） BUN/（mol·L-1）觀察組 治療前 1.34±0.25 95.90±10.30 1.52±0.12 7.23±1.32治療后 0.63±0.11#△ 78.50±5.10#△ 1.21±0.07#△ 6.54±1.26#△對照組 治療前 1.31±0.11 93.36±12.74 2.13±0.15 7.56±1.51治療后 0.95±0.09# 85.32±11.46# 1.82±0.13# 6.93±1.36#

2.2 2組治療前后TG、TC、ALB、UA指標(biāo)比較

見表2。

表2 2組治療前后TG、TC、ALB、UA指標(biāo)比較（±s，n=40）

表2 2組治療前后TG、TC、ALB、UA指標(biāo)比較（±s，n=40）

組別 時間 TG/（mmol·L-1） TC/（mmol·L-1） ALB/（g·L-1） UA/（umol·L-1）觀察組 治療前 2.04±0.15 5.62±0.78 40.3±2.6 407.69±20.23治療后 1.56±0.13 5.52±0.65 42.2±1.4 389.97±16.46對照組 治療前 1.84±0.32 5.74±0.55 39.7±2.8 416.32±12.61治療后 1.34±0.71 5.45±0.62 41.5±1.6 392.51±9.25

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較

見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n=40）分

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n=40）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，# P＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組 25.63±3.74 11.30±2.54#△對照組 26.32±3.52 15.23±3.13#

2.4 2組臨床療效結(jié)果比較

見表4。

表4 2組臨床療效結(jié)果比較（n=40） 例

2.5 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

見表5。

表5 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=40） 例

3 討論

IgA腎病是常見的原發(fā)性腎小球疾病之一[8]，好發(fā)于青年男性[9]，具有臨床表現(xiàn)輕、病理改變重等特點(diǎn)，全身癥狀表現(xiàn)與腎臟局部病變嚴(yán)重程度不一致，即使在沒有或少量蛋白尿的患者中，長時間也會發(fā)生進(jìn)行性蛋白尿及腎功能惡化[4，10-12]，同時伴隨著IgA腎病的進(jìn)展，各種致病因子作用下，大量的膠原蛋白沉積而導(dǎo)致腎臟逐漸纖維化，腎功能惡化速度加快[13-15]，研究表明，蛋白尿及腎小球?yàn)V過率的下降是腎臟纖維化發(fā)展至終末期腎臟病的獨(dú)立危險因素，而且腎功能與間質(zhì)纖維化之間存在相互關(guān)系[16-17]，因此對于IgA腎病，減少患者蛋白尿，延緩腎臟纖維化的速度，減少膠原蛋白沉積，具有重大的臨床意義。

現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)對IgA腎病伴有腎小管間質(zhì)纖維化的診治有了一定的進(jìn)展，如糖皮質(zhì)激素在長期治療腎病綜合征和大量蛋白尿的過程中，可有效逆轉(zhuǎn)局灶纖維化等病理進(jìn)程，防止組織纖維化[2]，而免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等聯(lián)合激素能夠減緩漸進(jìn)性IgA腎病進(jìn)展[18]，有效控制患者的病情，改善臨床預(yù)后，但療效和病理相關(guān)程度有關(guān)，病理越輕，治療的效果相對越好，而且容易出現(xiàn)停藥后病情反跳現(xiàn)象[19]，帶來的副作用也尚未有良好的解決方法，并且由于疾病呈慢性發(fā)展，免疫抑制治療的風(fēng)險增高收益減少，因此不推薦在無大量蛋白尿的患者中使用免疫抑制治療。而ACEI和ARB可通過抑制RAS系統(tǒng)，減少尿蛋白[20]，能降低TGF-β的表達(dá)，緩解膠原沉積，延緩腎臟纖維化的形成[21]，保護(hù)患者腎臟功能，但部分患者不能耐受及血壓下降太快，限制其在腎臟病中作用。

研究證實(shí)腎臟纖維化是一個多機(jī)制、多因子、多激素參與的過程，在腎臟纖維化中，細(xì)胞會激活為纖維細(xì)胞及系膜細(xì)胞，并促使淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤和小管上皮細(xì)胞向系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)變（EMT）[22]，而成纖維細(xì)胞則在其中起關(guān)鍵作用。且當(dāng)腎臟受損時，會產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），而ECM持續(xù)沉積則會形成纖維瘢痕，造成腎功能損傷，腎實(shí)質(zhì)塌陷[23]。生長因子如轉(zhuǎn)生化因子（TGF-β）作為重要的促纖維化因子之一，通過誘導(dǎo)Smads信號通路及下游因子，啟動并調(diào)節(jié)EMT過程，并直接刺激間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞DNA的合成和復(fù)制，又能調(diào)節(jié)受損組織早期的修復(fù)和再生，此外，轉(zhuǎn)生化因子（TGF-β）還可促進(jìn)ECM生成，介導(dǎo)ECM的堆積，在血管纖維化反應(yīng)中起重要作用[24]。因此抑制腎小管上皮細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成，可有效延緩腎臟纖維化及腎臟損傷。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，根據(jù)IgA腎病伴腎小管間質(zhì)纖維化患者的臨床表現(xiàn)，可微觀辨證為“腎絡(luò)成積”[25]，因IgA腎病患者臨床表現(xiàn)常難以反映疾病發(fā)展進(jìn)程，在無臨床表現(xiàn)患者中，難以進(jìn)行辨證，而病理改變則持續(xù)進(jìn)展，因此結(jié)合病理進(jìn)行中醫(yī)微觀辨證可有效提高中醫(yī)藥治療的有效范圍。研究發(fā)現(xiàn)在對大鼠進(jìn)行單側(cè)輸尿管梗阻模型（UUO）誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化過程中，大鼠病理表現(xiàn)為廣泛的炎癥細(xì)胞浸潤，腎小管上皮細(xì)胞脫落及細(xì)胞外基質(zhì)增加，腎間質(zhì)廣泛纖維化[26]，符合中醫(yī)辨證為“濁瘀兼有痰阻”，因此治法宜益腎散結(jié)，化痰通絡(luò)。腎復(fù)康Ⅱ號膠囊是我院臨床上用于治療IgA腎病及慢性腎功能衰竭的院內(nèi)制劑，主要由山萸肉、炒杜仲、菟絲子、金櫻子、淫羊藿、醋鱉甲、王不留行、姜黃、僵蠶、赤芍、莪術(shù)組成。方中山萸肉補(bǔ)益肝腎，收斂固澀；杜仲益肝腎，強(qiáng)筋骨，起肝腎同源之意。金櫻子補(bǔ)腎澀精，淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋健骨。醋鱉甲性味咸、微寒，歸肝、腎經(jīng),具有滋陰潛陽，軟堅(jiān)散結(jié)作用。姜黃活血行氣；僵蠶化痰散結(jié)；莪術(shù)性辛、苦、溫，歸肝脾經(jīng)，具有行氣破血，消積止痛作用，主要用于癥瘕痞塊、瘀血阻絡(luò)。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎固精、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之效。

本研究中觀察組治療有效率優(yōu)于對照組，治療后證候評分也較對照組低，表明觀察組可能具有更好的臨床療效，更顯著地緩解臨床癥狀。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組Scr、BUN、Cys-c、24 h尿蛋白定量較對照組下降更為顯著（P＜0.05），證實(shí)觀察組能夠更好地減少尿蛋白，延緩患者腎臟纖維化，改善患者腎功能，其機(jī)制可能是腎復(fù)康Ⅱ號膠囊能夠減少腎臟局部TGF-β1的表達(dá)，抑制EMT的表達(dá)過程，阻止細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減輕腎間質(zhì)纖維化及腎小管損傷[26]，保護(hù)患者腎臟功能，減輕腎臟負(fù)擔(dān)。且方中莪術(shù)可減少TGF-β1表達(dá)，抑制結(jié)締組織生長因子（CTGF）分泌，減輕腎間質(zhì)纖維化損傷[27]，姜黃可抑制TGF-β1信號傳導(dǎo)通路激活，減少外基質(zhì)的積聚，降低TGF-β1蛋白表達(dá)[28]，僵蠶可改善病理組織變化，抑制系膜細(xì)胞增生，減少外基質(zhì)增值等[29]。本研究中2組TG、TC、ALB、UA無明顯差異（P＞0.05），表明腎復(fù)康Ⅱ號膠囊對患者血脂、白蛋白影響較小。

IgA腎病病程較長，遷延不愈，如不積極治療，則腎功能預(yù)后較差。西醫(yī)的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以短期內(nèi)減少尿蛋白，改善腎功能，但停藥后容易復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較大。本研究運(yùn)用腎復(fù)康Ⅱ號膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑治療IgA腎病伴腎小管間質(zhì)纖維化，結(jié)果表明聯(lián)合用藥在減少蛋白尿，改善腎功能方面較單獨(dú)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑具有更好的臨床療效。