張竹 李東仕 劉新通

進(jìn)展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke,PIS)是指發(fā)病后6 h～1 周內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損癥狀,經(jīng)積極臨床治療,但病情仍呈進(jìn)行性或階梯式加重,臨床上約占腦梗死的1/3,是缺血性腦卒中中較為嚴(yán)重的一種［1］。由于進(jìn)展性缺血性腦卒中患者大多錯(cuò)過最佳溶栓時(shí)間,常預(yù)后不佳,目前對(duì)于進(jìn)展性缺血性腦卒中仍無達(dá)成共識(shí)的有效治療方案,因此如何有效處理進(jìn)展性缺血性腦卒中是本領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。進(jìn)展性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)理中,動(dòng)脈粥樣硬化通常是其始發(fā)因素,其中心環(huán)節(jié)是血小板激活聚集以及由此導(dǎo)致的血栓形成,因此普遍認(rèn)為最有效的治療措施是防止血小板聚集［2］。目前在臨床上推薦使用的只有阿司匹林和氯吡格雷［3］。替羅非班(Tirofiban)是一種新型抗凝劑,通過拮抗非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa)受體而發(fā)揮作用,能劑量依賴性地抑制各種刺激誘導(dǎo)的血小板聚集,消除新形成的血栓,包括含有纖維蛋白的血栓［4］,其可作用于微循環(huán),改善腦灌注［5］。目前,替羅非班廣泛應(yīng)用在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中,并有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持［6］。國外研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者中靜脈使用替羅非班可獲益,并無增加出血事件［7,8］,靜脈或動(dòng)脈溶栓欠佳的患者動(dòng)脈內(nèi)灌注替羅非班能改善罪犯血管血流速度［4,9］。然而替羅非班在進(jìn)展性缺血性腦卒中治療是否能獲益,存在較大爭(zhēng)議［10,11］。本研究對(duì)本科收治的53 例進(jìn)展性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了回顧性分析,比較了動(dòng)脈應(yīng)用替羅非班與傳統(tǒng)的雙抗治療后療效差異,并探討其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月～2018 年10 月就診的53 例進(jìn)展性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象,根據(jù)治療方法不同分為實(shí)驗(yàn)組(24 例)與對(duì)照組(29 例)。對(duì)照組男19 例、女10 例,平均年齡(65.27±11.13)歲；實(shí)驗(yàn)組男19 例、女5 例,平均年齡(64.89±11.24)歲。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。該項(xiàng)研究通過了本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),并獲得患者及家屬知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合2014 年修訂的中國急性缺血性腦卒中診治指南中腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查［CT/磁共振成像(MRI)］發(fā)現(xiàn)有確定的腦梗死部位；入院前沒有進(jìn)行溶栓治療；入院后早期進(jìn)行過常規(guī)治療,但1 周內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀仍然加重,且用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS) 進(jìn)行評(píng)分,與入院時(shí)比較增加1 分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡＜18 歲或＞80 歲；有血液系統(tǒng)疾病,如出血或有出血傾向者；近1 個(gè)月內(nèi)有外傷或手術(shù)者；心、肺、肝、腎器官功能嚴(yán)重受損者；有過替羅非班藥物過敏史；女性三期(妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期)患者；嚴(yán)重高血壓或經(jīng)藥物控制收縮壓＞180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓＞100 mm Hg 者；晚期惡性腫瘤,預(yù)期生存期少于3 個(gè)月患者。

1.3 方法 對(duì)照組患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)展后均接受雙抗(拜阿司匹靈100 mg,硫酸氫氯吡格雷片75 mg)抗血小板聚集,他汀穩(wěn)定斑塊及支持對(duì)癥等綜合治療。實(shí)驗(yàn)組患者在病情進(jìn)展后行全腦血管造影術(shù),術(shù)中予以責(zé)任動(dòng)脈內(nèi)灌注替羅非班(10 μg/kg),術(shù)后根據(jù)病情按0.01 μg/(kg·min)速度維持24 h 泵入,停泵前6 h 予以雙抗,后續(xù)綜合治療與對(duì)照組相同。

1.4 觀察指標(biāo) 由兩名神經(jīng)?？漆t(yī)生分別對(duì)患者在治療前,治療后24 h、7 d 進(jìn)行NIHSS 評(píng)分,出院時(shí)行mRS 評(píng)分,比較兩組患者的出血情況、死亡情況,治療后24 h 病情。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前,治療后24 h、7 d 的NIHSS 評(píng)分及出院時(shí)mRS 評(píng)分比較 治療前,兩組NIHSS 評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后24 h、7 d,實(shí)驗(yàn)組的NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)組出院時(shí)mRS 評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前,治療后24 h、7 d 的NIHSS 評(píng)分及出院時(shí)mRS 評(píng)分比較(±s,分)

表1 兩組治療前,治療后24 h、7 d 的NIHSS 評(píng)分及出院時(shí)mRS 評(píng)分比較(±s,分)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組出血情況及死亡情況比較 實(shí)驗(yàn)組血尿2 例、梗死后出血轉(zhuǎn)化2 例；對(duì)照組血尿3 例、牙齦出血1 例、梗死后出血轉(zhuǎn)化1 例。實(shí)驗(yàn)組出血率16.67%與對(duì)照組的17.24%比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均無死亡病例。

2.3 兩組治療后24 h 病情比較 治療后24 h,對(duì)照組病情持續(xù)進(jìn)展率為86.21%(25/29),高于實(shí)驗(yàn)組的8.33%(2/24),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

進(jìn)展性缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見的臨床疾病,目前對(duì)其治療缺乏共識(shí),進(jìn)展性缺血性腦卒中的病因研究較多,機(jī)制不明,普遍認(rèn)為大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是其發(fā)病基礎(chǔ),在某些因素誘發(fā)下,血小板激活凝集形成血栓,使血管內(nèi)腔狹窄或堵塞,不穩(wěn)定的栓子經(jīng)反復(fù)脫落,使得病情呈階梯樣加重［13,14］。在合適時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療是急性缺血性腦卒中的一種有效的治療方式,但目前只有不到2%接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓［15］,進(jìn)展性缺血性腦卒中患者大多錯(cuò)過最佳溶栓時(shí)間,預(yù)后常不佳,近年來血管內(nèi)介入治療為卒中患者提供了重要的再通治療,但接觸溶栓或拉栓治療同樣有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制,對(duì)于進(jìn)展性缺血性腦卒中患者的治療帶來了具大的挑戰(zhàn)。

糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑是一種高度選擇性的血小板拮抗劑,通過可逆阻斷纖維蛋白結(jié)合受體［5］,有效地抑制血小板聚集。替羅非班是一種高度選擇性的GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑,其起效快,給藥后作用時(shí)間短［16］,已獲美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn),即使是急性冠狀動(dòng)脈綜合征48 h 以上也已得到FDA 批準(zhǔn)。替羅非班在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中已得到廣泛應(yīng)用,其安全性及有效性已得到有效驗(yàn)證［6］。然而替羅非班在缺血性腦梗死中應(yīng)用,尚處于初步研究階段,有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)替羅非班處理的顱內(nèi)血栓性閉塞所致的腦梗死,預(yù)后良好,具有很高的有效性及安全性［17］,Sicbler 等［18］進(jìn)行替羅非班急性缺血性卒中安全性試驗(yàn)表明,在腦梗死發(fā)病后3～22 h 內(nèi)靜脈給予替羅非班治療,結(jié)果顯示,替羅非班不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在為期5 個(gè)月的隨訪過程中,替羅非班組病死率較低。因此,與其他藥物比較,替羅非班的治療時(shí)間窗更寬,而且安全有效。有眾多研究表明,替羅非班與rtPA/尿激酶聯(lián)合應(yīng)用,可提高血管再通率,并無增加顱內(nèi)出血發(fā)生率［19］。國外學(xué)者在小樣品急性腦梗死患者中動(dòng)脈內(nèi)灌注替羅非班同樣證實(shí)其有效性及安全性［4,9］。本研究對(duì)超溶栓時(shí)間窗的急性進(jìn)展性腦梗死患者予以動(dòng)脈內(nèi)灌注聯(lián)合靜脈使用替羅非班,患者治療后24 h、7 d 的NIHSS 評(píng)分、出院時(shí)mRS 評(píng)分明顯低于只使用雙抗組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明替羅非班可顯著改善進(jìn)展性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀,提高日常生活能力。在臨床工作中,經(jīng)常發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用雙抗治療癥狀仍然加重的進(jìn)展性缺血性腦卒中病例。在本研究中,盡管對(duì)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)展的患者啟動(dòng)雙抗,但絕大部分患者在24 h 內(nèi)癥狀仍有持續(xù)加重,而啟用替羅非班患者則可有效終止癥狀加重,因而替羅非班可能是一個(gè)更好的選擇。在出血等不良事件中,替羅非班應(yīng)用組和雙抗組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明替羅非班動(dòng)脈內(nèi)灌注具有安全有效性,但與溶栓藥物相比,替羅非班治療時(shí)間窗更寬。

綜上所述,超溶栓時(shí)間窗的急性進(jìn)展性缺血性腦卒中患者應(yīng)用替羅非班治療可以有效控制進(jìn)展性神經(jīng)功能損害,出血性風(fēng)險(xiǎn)也未見明顯增加。顱內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)灌注替羅非班不失為一種比較有效安全的處理進(jìn)展性缺血性腦卒中的措施。鑒于本研究為單中心小樣本病例觀察,進(jìn)一步驗(yàn)證替羅非班在進(jìn)展性缺血性腦卒中的治療效果需要進(jìn)行擴(kuò)大樣本以及多中心臨床試驗(yàn)研究。