許凱月，董肖肖，劉建鳳

（承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，河北 承德）

0 引言

隨著近年來(lái)生活水平的提高，2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病等代謝性疾病已成為目前威脅人類健康的重要影響因素。2018年美國(guó)ADA 統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.25 億糖尿病患者，這表明每11 人中就有1 名糖尿病患者。除此之外，肥胖、糖耐量異常的人數(shù)也在逐年上升，這些人很多都會(huì)最終發(fā)展為糖尿病。肥胖的2 型糖尿病患者較普通糖尿病患者體內(nèi)胰島素抵抗的程度明顯增強(qiáng)，因此，對(duì)于肥胖的型糖尿病患者不能單純的降糖，降低胰島素抵抗程度及減重也至關(guān)重要[1]。胰高血糖素樣肽-1 類似物利拉魯肽作為一種新型降糖藥物，對(duì)于肥胖的2 型糖尿病患者體重控制及血糖控制有著良好的效果，同時(shí)對(duì)于患者胰島素抵抗起到顯著改善的作用[2]。Yang[3]等2004 年的研究發(fā)現(xiàn)了視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）并證實(shí)了RBP4 與胰島素抵抗的關(guān)系。RBP4 作為一項(xiàng)反應(yīng)胰島素敏感性的指標(biāo)，在近年來(lái)的研究中多次被提到。本研究通過(guò)測(cè)定應(yīng)用利拉魯肽3 個(gè)月后患者血清RBP4 水平的變化及RBP4 水平升高的影響因素，目的在于為臨床研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取滄州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科門(mén)診及病房肥胖的2 型糖尿病患者30 例為研究對(duì)象，其中男性17 例，女性13 例。于每日早餐前注射利拉魯肽（諾和力，丹麥諾和諾德公司）0.6mg，1 周后調(diào)1.2mg，最大劑量1.8mg。觀察時(shí)間3 個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65 歲；確診為2 型糖尿病病程大于2 個(gè)月且口服二甲雙胍≥1.0g/天者（2017 年《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）；BMI ≥24.0kg/m2且男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm；

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝炎及腎小球腎炎所致肝、腎功能異常，嚴(yán)重心功能異常者；患有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者；精神疾病患者；糖尿病急性并發(fā)癥及急慢性感染性疾病者；慢性消耗性疾病及惡性腫瘤者；懷孕、哺乳期、6 個(gè)月內(nèi)計(jì)劃妊娠者；6 個(gè)月內(nèi)有減肥藥物應(yīng)用史者；資料不全影響判斷者；依從性不佳者。

退出標(biāo)準(zhǔn)：研究期間對(duì)1 次/d 利拉魯肽改變者、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者及對(duì)1.8mg/次/d 利拉魯肽不能耐受者。

1.2 研究方法

所有的研究對(duì)象采血前均空腹8 小時(shí)以上，然后抽取靜脈血，統(tǒng)計(jì)患者血尿酸 （UA） 水平、肝功能、血清CRP 水平，比較用藥前后的血清RBP4、BMI、血清總膽固醇 （TC）、甘油三酯（TG）、糖化血紅蛋白、空腹血漿葡萄糖 （FPG）、內(nèi)臟脂肪面積。血清RBP4 試劑盒購(gòu)于上海潤(rùn)裕生物科技有限公司，其余血清學(xué)指標(biāo)應(yīng)用羅氏公司全自動(dòng)分析儀(Cobas E601，Roch)以及羅氏公司的電化學(xué)發(fā)光法(Roche Cobas C6000，Roch Diagnos—tics GmbH)測(cè)定。內(nèi)臟脂肪面積應(yīng)用HDS-200 DUALSCAN 生物電阻抗法生物電阻法測(cè)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用藥前后進(jìn)行比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用多元線性回歸分析SCH 的影響因素。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般數(shù)據(jù)資料及糖代謝相關(guān)指標(biāo)

2 型糖尿病患者存在糖脂代謝異常，而肥胖的2 型糖尿病患者的血脂及血糖異常更甚，治療糖尿病的同時(shí)也是調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂指標(biāo)的過(guò)程?；颊哂盟幥昂笱蛩?（UA） 水平、肝功能、血清CRP水平均處于正常范圍，在接受3 個(gè)月治療后的循環(huán)血糖代謝及脂肪代謝指標(biāo)與治療前進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：治療后靜脈血 FPG、HbA1c、TC、TG 值均低于治療前(P＜0.05)見(jiàn)表1。

2.2 用藥前后患者RBP4、BMI、內(nèi)臟脂肪面積指標(biāo)比較

用藥后患者RBP4、BMI、內(nèi)臟脂肪面積指標(biāo)較用藥前明顯下降，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見(jiàn)表2。

2.3 與血清RBP4 水平影響因素有關(guān)的多元線性回歸分析

以血清RBP4 水平為因變量，F(xiàn)PG、HbA1c、TC、TG、BMI、內(nèi)臟脂肪面積為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示血清RBP4水平與內(nèi)臟脂肪面積（β=0.508，P=0.027）獨(dú)立相關(guān)。

3 討論

在肥胖以及超重人群中，2 型糖尿病的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常體重人群，并且肥胖的2 型糖尿病患者胰島素抵抗的程度也大大增加。本研究顯示，應(yīng)用利拉魯肽可以顯著降低2 型糖尿病伴有肥胖的患者FPG、HbA1c、TC、TG 水平，且可以降低患者內(nèi)臟脂肪面積，減輕患者體重，同時(shí)降低患者血清RBP4 水平。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，一般應(yīng)用于BMI＞24 胰島素用量大的2 型糖尿病患者身上。利拉魯肽可以顯著改善患者的胰島素抵抗，減少胰島素用量，其作用的機(jī)制可能為：(1)促進(jìn)胰腺β 細(xì)胞濃度依賴性地分泌胰島素，起到顯著的降糖作用；(2)激活胰島β 細(xì)胞膜上的GLP-1 受體，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程來(lái)提高β 細(xì)胞的質(zhì)量，并通過(guò)發(fā)揮有效促進(jìn)β 細(xì)胞的增殖分化作用，對(duì)β 細(xì)胞凋亡過(guò)程產(chǎn)生阻礙，來(lái)保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能；(3)作用于下丘腦促進(jìn)飽感神經(jīng)元，控制攝食，以此減輕體質(zhì)量；(4)減緩胃排空，增加飽腹感，減慢食物吸收，以控制餐后血糖水平，血糖高時(shí)可促使機(jī)體，胰島素釋放，改善組織對(duì)胰島素敏感性，同時(shí)可減少胰高血糖素釋放量，延遲胃排空，控制食欲，減輕體質(zhì)量。

表1 一般數(shù)據(jù)資料及糖代謝相關(guān)指標(biāo)

表2 用藥前后患者RBP4、BMI、內(nèi)臟脂肪面積指標(biāo)比較

表3 與血清RBP4 水平影響因素有關(guān)的多元線性回歸分析

RBP4 是由肝臟分泌的的一種脂肪源性因子，是一種轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇的蛋白，其作用是將視黃醇由肝臟轉(zhuǎn)移到周?chē)M織，最后由腎臟排出體外。RBP4 主要由肝臟合成，其次有脂肪組織合成，有研究表明肥胖的患者體內(nèi)，尤其是內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中，RBP4 水平顯著上升，RBP4 水平的升高與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。本研究以肥胖的2 型糖尿病患者為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在肥胖的2 型糖尿病患者體內(nèi)，RBP4 水平上升，應(yīng)用利拉魯肽可以降低血清RBP4 水平，且RBP4 水平與內(nèi)臟脂肪面積獨(dú)立相關(guān)，盡管有研究發(fā)現(xiàn)[5]，RBP4 水平與HbA1c、TC、TG 存在相關(guān)性，但本實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性，尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。