雷維商 張錦華 王晨晨 王明瑞 曹 方

(1 西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅省蘭州市 730030；2 西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院暨甘肅省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅省蘭州市 730030)

食管癌是發(fā)生在食管黏膜上的一種惡性腫瘤，是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在世界上大多數(shù)國家和地區(qū)都非常常見，具有很高的死亡率[1]。食管癌是各大癌癥中第六大死因和第八大常見的癌癥，5年生存率為15%～25%，其預(yù)后與早期診斷有關(guān)[2]。在西方國家食管癌病理類型主要為腺癌，而在東非、中亞和中國以鱗狀細(xì)胞癌為主。食管癌最主要的臨床表現(xiàn)是疼痛、反酸、胃灼熱、體重減輕，有時(shí)會(huì)有惡心、飽腹感，但早期食管癌(early esophageal cancer，EEC)癥狀多不典型，甚至大部分患者無明顯的臨床表現(xiàn)，因此食管癌常在晚期才被確診，治療效果較差。有學(xué)者研究報(bào)道內(nèi)鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡下黏膜下剝離(endoscopic submucosal dissection，ESD)在根除早期癌癥方面是有效的[3]。所以，改善食管癌患者預(yù)后的關(guān)鍵在于“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的三早原則，尤其是在高危人群中。目前對于食管癌的診斷主要還是依靠內(nèi)鏡與病理活檢。本研究擬分析窄帶成像放大內(nèi)鏡(narrow-band imaging with magnifying endoscopy，NBI-ME)聯(lián)合超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)檢查診斷EEC的臨床價(jià)值，為EEC的診治提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2019年6月在甘肅省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心依次經(jīng)白光、NBI-ME以及EUS檢查高度懷疑為EEC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)普通消化內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管黏膜異常(糜爛、發(fā)紅、粗糙、隆起或凹陷呈分葉狀)而高度懷疑為EEC；(2)均行NBI-ME以及EUS檢查；(3)對食管黏膜病變均進(jìn)行活檢；(4)對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)展期食管癌；(2)行手術(shù)治療后病理提示為良性病變。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，入組患者44例，其中男性31例，女性13例，年齡43～73(59.39±9.61)歲。

1.2 內(nèi)鏡檢查

1.2.1 檢查設(shè)備 Olympus GIF-H260Z型NBI-ME，Olympus超聲小探頭，探頭頻率為20 MHz。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)NBI-ME診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用日本食管學(xué)會(huì)EEC的放大內(nèi)鏡分類(AB分型)方法[4]，A型為輕度異?；驔]有異常的血管，B型為異常的血管(包括擴(kuò)張、迂曲、口徑改變及形態(tài)不均)。B型可分為3個(gè)亞型：B1型、B2型、B3型，分別提示腫瘤浸潤至M1～M2、M3～SM1、SM2或更深。(2)EUS診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考 Lightdale等[5]的分期標(biāo)準(zhǔn)，黏膜內(nèi)癌EUS圖像表現(xiàn)為第一層保持完整和(或)第二層顯著增厚，以及完整的第三層。與此相反，黏膜下癌EUS成像顯示從第一層到第三層連續(xù)浸潤；第三層變得更窄，第四層保持完整或形態(tài)完全規(guī)整。分析黏膜層、黏膜肌層和黏膜下層EUS表現(xiàn)來區(qū)分黏膜內(nèi)層癌和黏膜下癌。

1.3 病理評估 病理切片均由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生進(jìn)行評估，術(shù)前NBI-ME判定上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)分型并以活檢病理為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對照；NBI-ME及EUS檢查預(yù)判病變浸潤深度并以術(shù)后完整組織病理作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對照。食管早期淺表癌的組織學(xué)分級依據(jù)維也納病理分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)或百分率(%)表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一致性滿意程度采用Kappa檢驗(yàn)，Kappa值0～0.20為一致性極低，0.21～0.40為一致性一般，0.41～0.60為一致性中等，0.61～0.80為一致性較好，0.81～1為一致性滿意。

2 結(jié) 果

2.1 NBI-ME檢查的IPCL分型與活檢病理結(jié)果比較 44處病變經(jīng)NBI-ME觀察判定IPCL為B1型29例，B2型12例，B3型3例。所有患者均取活檢，病理結(jié)果：食管炎2例(均為男性)，EEC及癌前病變共42例(低級別上皮內(nèi)瘤變9例、高級別上皮內(nèi)瘤變20例、食管癌13例)。EEC及癌前病變中男性29例(29/42,69.05%),女性13例(13/42，30.95%)；病灶位于食管上段3例(3/42,7.14%)、食管中段26例(26/42,61.90%)、食管下段13例(13/42,30.95%)，病灶以食管中段居多，下段次之，上段最少。具體IPCL分型與活檢病理結(jié)果關(guān)系如表1所示，NBI-ME判斷為EEC及癌前病變準(zhǔn)確率為 95.45%(42/44)，其中IPCL為B1型的病變中6.90%(2/29)診斷為食管炎，EEC及癌前病變占93.10%(27/29)(低級別上皮內(nèi)瘤變9例、高級別上皮內(nèi)瘤變17例，鱗狀細(xì)胞癌1例)；B2型、B3型病變中EEC及癌前病變分別為100%(12/12)(高級別上皮內(nèi)瘤變3例、食管癌9例)、100%(3/3)(食管癌3例)。NBI-ME預(yù)判EEC及癌前病變與活檢病理結(jié)果兩者一致性為滿意(Kappa=0.810)。

表1 NBI-ME 檢查的IPCL 分型與活檢病理結(jié)果比較 (n)

注：NBI-ME檢查與活檢病理結(jié)果比較，Kappa=0.810。

2.2 EEC病變浸潤深度的內(nèi)鏡下預(yù)判與術(shù)后病理結(jié)果比較 42例患者確診為EEC及癌前病變，39例在我院行手術(shù)切除，其中36例行ESD術(shù)，3例行常規(guī)外科手術(shù)。(1)NBI-ME及EUS檢查預(yù)判病變浸潤深度與術(shù)后病理結(jié)果的對應(yīng)情況見表2。EUS總體準(zhǔn)確率為79.49%(31/39),與術(shù)后病理一致性比較好(Kappa=0.626)，其中EUS預(yù)判病變浸潤為M1～M2 22例，準(zhǔn)確率82.05%(32/39)、特異度81.25%(13/16)、靈敏度82.61%(19/23)；預(yù)判浸潤M3～SM1 13例，準(zhǔn)確率79.49%(31/39)、特異度84.62%(22/26)、靈敏度69.23%(9/13)；預(yù)判SM2或更深 4例，準(zhǔn)確率97.44%(38/39)、特異度97.22%(35/36)、靈敏度100%(3/3)。(2)NBI-ME聯(lián)合EUS對病變浸潤深度的預(yù)判總體準(zhǔn)確率能進(jìn)一步提高到94.87%(37/39),與術(shù)后病理浸潤深度一致性滿意(Kappa=0.904)。(3)單純EUS在食管中上段和下段對病變浸潤深度的預(yù)判準(zhǔn)確率分別為75.00%(21/28)、90.91%(10/11),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.226，P=0.400)；NBI-ME聯(lián)合EUS在這兩組的準(zhǔn)確率為96.43%(27/28)、90.91%(10/11)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.495，P=0.490)。(4)NBI-ME聯(lián)合EUS和單純EUS在食管病變深度預(yù)判準(zhǔn)確率分別為94.87%(37/39)、79.49%(31/39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.129，P=0.042)。

表2 EEC患者病變浸潤深度的內(nèi)鏡下預(yù)判與術(shù)后病理結(jié)果比較 (n)

2.3 EEC的內(nèi)鏡學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)及內(nèi)鏡治療 白光下食管病灶可見片狀黏膜發(fā)紅，表面粗糙、增生，邊界不清晰；NBI-ME下黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)消失，并見粗大、迂曲、異型血管；EUS下可見黏膜層輕度增厚，回聲均勻，部分達(dá)到黏膜肌層。臨床對于EEC患者，常行ESD治療(見圖1)。

圖1 EEC的內(nèi)鏡學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)及治療

注：圖A為在白光下食管表現(xiàn)；圖B為在NBI-ME下表現(xiàn)；圖C是超聲微探頭下的影像，；圖D、圖E、圖F為行ESD治療(標(biāo)記病變范圍、用鉤刀及IT刀剝離病變、固定病灶)。

3 討 論

EEC定義為僅局限于黏膜和黏膜下層的腫瘤，不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。EEC及癌前病變幾乎沒有什么特異的臨床表現(xiàn)，僅部分患者會(huì)表現(xiàn)為胸骨后疼痛、反酸、吞咽不適感。普通胃鏡檢查時(shí)白光下僅表現(xiàn)為黏膜粗糙發(fā)紅、糜爛，偶見有隆起、凹陷或分葉狀表現(xiàn)，而對平坦型病灶來說與食管炎的白光下內(nèi)鏡表現(xiàn)極為相似，因此漏檢率較高[7-9]。為進(jìn)一步提高對病變的檢出率，就得提高內(nèi)鏡醫(yī)生對EEC及癌前病變在內(nèi)鏡下形態(tài)特征的認(rèn)識。隨著現(xiàn)代內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，窄帶成像技術(shù)興起，放大內(nèi)鏡的應(yīng)用可以提高異常黏膜病變發(fā)現(xiàn)率，充分顯示異常黏膜病灶的有用診斷信息，對黏膜病變的取活檢更是有靶向作用。窄帶成像技術(shù)利用消化道黏膜毛細(xì)血管中的血紅蛋白對窄波光的強(qiáng)烈吸收和黏膜表面的強(qiáng)烈反射之間形成鮮明的對比，增強(qiáng)食管淺表結(jié)構(gòu)和上皮微血管形態(tài)間的對比度，可用于鑒別食管腫瘤和非腫瘤病變。食管腫瘤的毛細(xì)血管在早期異常增生，在窄帶成像模式下所顯示的EEC及高級別上皮內(nèi)瘤變病灶呈褐色改變，與周圍正常黏膜界限較清晰，同時(shí)聯(lián)合放大內(nèi)鏡觀察IPCL，可見血管增粗、迂曲、延長、呈波浪樣改變，因此IPCL的形態(tài)是鑒別癌與非癌組織、診斷腫瘤浸潤深度的主要手段[10-11]。本研究收集的高度懷疑EEC及癌前病變的44例患者均進(jìn)行了NBI-ME下觀察，鏡下表現(xiàn)主要為IPCL增粗、延長、迂曲、形態(tài)不規(guī)則，并將IPCL根據(jù)日本食管學(xué)會(huì)EEC的放大內(nèi)鏡分類方法進(jìn)行AB分型，與活檢病理結(jié)果相比較，結(jié)果顯示IPCL為B型的病變多為EEC或癌前病變(95.45%)。將AB分型預(yù)判結(jié)果與實(shí)際活檢病理結(jié)果進(jìn)行一致性分析，發(fā)現(xiàn)兩者一致性滿意(Kappa=0.810)，說明可以根據(jù)IPCL分型來預(yù)測食管病變的性質(zhì)，對診斷EEC具有一定的價(jià)值。因此我們完全可以利用NBI-ME觀察IPCL的形態(tài)，預(yù)判病灶的性質(zhì)，減少活檢的盲目性，因?yàn)槿〉牡谝粔K活檢往往具有很重要的意義，活檢結(jié)果直接影響醫(yī)生對疾病的判斷。多次取活檢不僅會(huì)造成病變纖維組織增生，影響對病變浸潤深度的預(yù)判，還會(huì)影響ESD的操作與病灶的完整切除，也可能會(huì)激起醫(yī)患之間緊張的關(guān)系，而一次完整的、準(zhǔn)確的判斷能減少患者內(nèi)鏡下檢查時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用。

EEC及癌前病變的治療包括內(nèi)鏡下切除和傳統(tǒng)外科手術(shù)，但是外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)比較大，而且術(shù)后生存質(zhì)量相對較差，手術(shù)創(chuàng)傷大、愈合慢、住院時(shí)間較長，其死亡率(術(shù)后30 d內(nèi))和并發(fā)癥發(fā)生率分別為3%～10%和40%～50%，5年生存率僅15%～25%[2，12-13]。隨著現(xiàn)在內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，ESD的廣泛應(yīng)用，日本學(xué)者認(rèn)為ESD適應(yīng)證為食管病變局限于M1和M2，幾乎無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此EEC及癌前病變患者是行ESD的絕對指征。國內(nèi)有學(xué)者研究ESD治療EEC及癌前病變，一次性完整切除成功率為92%～100%，術(shù)后生存質(zhì)量和生存率都較高，且隨訪4～6年后，有病變殘留或復(fù)發(fā)者比例極低[14-15]。對早期癌病變實(shí)施ESD除了診斷病變性質(zhì)外，還要明確病灶的范圍以及浸潤的深度。浸潤范圍的評估主要借助于化學(xué)和電子染色內(nèi)鏡，深度的判斷主要依靠EUS，因?yàn)镃T、MRI、PET-CT等影像學(xué)檢查方法都無法準(zhǔn)確區(qū)分食管管壁的層數(shù)，無法準(zhǔn)確區(qū)分M1和M2。術(shù)前EUS可以提供準(zhǔn)確的回聲信息、病變浸潤深度，甚至食管管壁層間的界面信息以及食管周圍臟器和淋巴結(jié)情況[16]，但最終的評估仍舊依靠術(shù)后標(biāo)本的病理診斷[17]。EUS是經(jīng)活檢孔道插入20 MHz的超聲微探頭，待病灶處食管腔注水充盈后開始探查，連續(xù)多層次實(shí)時(shí)探查病灶及病灶周圍區(qū)域，能準(zhǔn)確判斷病變的回聲、邊緣、大小，尤其是病變浸潤層次和周圍淋巴結(jié)情況。本組病例中EUS預(yù)判病變浸潤深度的準(zhǔn)確率為79.49%(31/39)，其中預(yù)判病變位于M1～M2，準(zhǔn)確率82.05%、特異度81.25%、靈敏度82.61%；M3～SM1，準(zhǔn)確率79.48%、特異度84.62%、靈敏度69.23%；SM2或更深，準(zhǔn)確率97.44%、特異度97.22%、靈敏度100%。EUS檢查與術(shù)后病理結(jié)果比較,兩者一致性較好(Kappa=0.626)。本研究中EUS對腫瘤浸潤深度判斷準(zhǔn)確率與國內(nèi)學(xué)者研究基本一致[18-19]。同時(shí)本組病例中EUS對病灶預(yù)判浸潤過深3例、過淺5例，預(yù)判不當(dāng)75.00%(6/8)?？紤]造成預(yù)判不充分的原因：(1)誤判的病灶主要位于食管中段且管腔較寬，可能注水充盈不充分，擔(dān)心過多注水會(huì)引起患者誤吸、嗆咳，導(dǎo)致超聲探頭未探查到整個(gè)病灶；(2)食管中段靠近左心房和胸主動(dòng)脈，二者均有搏動(dòng)，難以成像[20]；(3)Tsuzuki等[21]也報(bào)道了病變本身對浸潤深度的判斷也有影響，病變有時(shí)太厚而無法使用20 MHz探頭觀察黏膜下層，有些潰瘍病變通常有纖維化，炎癥細(xì)胞可能被誤判為腫瘤侵犯，容易導(dǎo)致分期過度；有時(shí)候病變面積過大，微探頭不能完全探查，可能導(dǎo)致預(yù)判分期過淺。然而本研究中單純EUS在食管中上段和下段預(yù)判病變浸潤深度準(zhǔn)確率分別為75.00%(21/28)、90.91%(10/11)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，造成的原因可能是食管下段納入的病例較少。本研究中EUS聯(lián)合NBI-ME后對食管癌浸潤深度的總體準(zhǔn)確率能進(jìn)一步提高到94.87%(37/39)，與單純EUS(79.49%，31/39)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可以彌補(bǔ)單純利用EUS對病變浸潤深度預(yù)判的不足。

綜上所述，NBI-ME能從微血管形態(tài)學(xué)方面直接判斷病灶的良惡性，而EUS則通過食管各層黏膜情況判斷病變的浸潤深度，聯(lián)合兩者的優(yōu)勢不僅能為EEC的診斷提供內(nèi)鏡學(xué)與影像學(xué)證據(jù)，而且進(jìn)一步提高預(yù)判病變浸潤深度的準(zhǔn)確性，為治療提供更精準(zhǔn)的方向。EUS預(yù)判病變浸潤深度有著較高的準(zhǔn)確性，但是還存在分期不足和分期過度的現(xiàn)象。如何進(jìn)一步精準(zhǔn)分期，還有待研究。同時(shí)，本研究納入樣本量小，NBI-ME聯(lián)合EUS的應(yīng)用價(jià)值有待大樣本隨機(jī)前瞻性臨床研究結(jié)果去證實(shí)。