莊亞瓊，段暢，楊晴晴，王皓梵，封全靈

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

卵巢癌被公認(rèn)為世界范圍內(nèi)女性癌癥死亡的主要原因之一，許多卵巢癌患者在疾病的晚期才得以診斷，且缺乏有效的全身治療手段，目前仍采用手術(shù)作為治療卵巢癌的主要手段，卵巢癌具有預(yù)后差，5 年生存率低等特點(diǎn)，目前主要采用影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物卵巢癌4 項(xiàng)及CA153、CA199 進(jìn)行疾病的輔助診斷及預(yù)測預(yù)后情況，但具有特異性及敏感性低等特點(diǎn)，且一些早期的卵巢癌并未發(fā)生卵巢標(biāo)志物的明顯改變，卵巢癌有免疫原性并且可以被宿主的免疫細(xì)胞識(shí)別和攻擊，免疫系統(tǒng)在卵巢癌的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展的起著相當(dāng)重要的作用[1]。近些年來隨著腫瘤生物學(xué)的逐漸發(fā)展，有多項(xiàng)研究表明炎癥參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，而外周血中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板則是反映炎癥發(fā)生及程度的相關(guān)指標(biāo)，許多炎癥標(biāo)志物已經(jīng)被應(yīng)用于預(yù)測腫瘤發(fā)生、發(fā)展、分期及預(yù)后，原因可能是腫瘤組織通過分泌一些物質(zhì)刺激外周血中炎癥細(xì)胞的增殖，其表現(xiàn)就是外周血中的炎癥細(xì)胞水平升高。一些常見的炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括NLR、PLR 等被發(fā)現(xiàn)與胃癌、結(jié)腸癌和多發(fā)性骨髓瘤的患者的預(yù)后相關(guān)[2]，可以一定程度上預(yù)測腫瘤的預(yù)后，目前關(guān)于這些炎癥評(píng)分指標(biāo)的臨床應(yīng)用尚不廣泛，而且目前關(guān)于SIRI 及PLR 在卵巢癌方面的研究甚少，本研究試圖通過分析卵巢腫瘤患者和正常人靜脈血中SIRI 及PLR 值的差異對卵巢良惡性診斷及分期的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。尋找能夠有效評(píng)估卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)從而輔助臨床治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究是一項(xiàng)回顧性分析，研究對象選取2015 年至2019 年就診于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院的女性患者，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最后選取符合資料的病例完整的患者按良性卵巢腫瘤組、卵巢癌組及正常組進(jìn)行分組，正常對照組選取于我院行全面體檢未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病及基礎(chǔ)疾病的患者，統(tǒng)計(jì)所有患者的一般資料，包括年齡、身高、體重、孕產(chǎn)次、手術(shù)史等，所有卵巢腫瘤患者均行手術(shù)治療，術(shù)后病理被證實(shí)為相應(yīng)診斷的患者，收集術(shù)前影像學(xué)資料、術(shù)后病理結(jié)果、分期及詳細(xì)手術(shù)記錄。在惡性腫瘤中根據(jù)FIGO2014 分級(jí)對腫瘤組織進(jìn)行腫瘤分期的嚴(yán)格評(píng)估，I-II 期25 例，III-IV 期25 例，通過門診或住院系統(tǒng)進(jìn)行電話或者短信微信電子郵件等隨訪總生存期（OS），隨訪時(shí)間截止到2019 年12 月31 日。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有卵巢腫瘤病人均為新發(fā)病例，均行手術(shù)治療，術(shù)前無感染、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，術(shù)前1 周內(nèi)查血常規(guī)未提示白細(xì)胞升高，有詳細(xì)的病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前一周內(nèi)未進(jìn)行血清學(xué)檢測，術(shù)前進(jìn)行過放療或化療，圍手術(shù)期有感染性疾病，有肝腎功能異常，術(shù)前應(yīng)用抗生素類藥物，有自身免疫性疾病，有血栓性疾病，有血液系統(tǒng)疾病，合并其它系統(tǒng)腫瘤者，術(shù)前有其他系統(tǒng)慢性疾病可能會(huì)對預(yù)后產(chǎn)生影響的，圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。

表4 SIRI、PLR 與各指標(biāo)相關(guān)性分析

1.2 研究方法

所有患者術(shù)前一周內(nèi)常規(guī)抽取外周靜脈血，分別進(jìn)行血常規(guī)、生化、及腫瘤標(biāo)志物檢測，血常規(guī)采用全自動(dòng)血液分析儀，腫瘤標(biāo)志物測定選用全自動(dòng)發(fā)光免疫分析儀檢測，分別記錄外周血中中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板水平。根據(jù)數(shù)值計(jì)算SIRI及PLR 值，按照受試者工作特征ROC 曲線確定臨界值，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)算出曲線下面積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

組間比較采用獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)，計(jì)量資料為正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示±s，相關(guān)性分析采用PEARSON 分析，應(yīng)用受試者工作特征曲線ROC 曲線評(píng)估SIRI 和PLR 的診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)處理和分析應(yīng)用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 良性卵巢腫瘤、卵巢癌組及正常對照組一般資料比較

84 例卵巢癌患者中，年齡18 歲～72 歲，中位年齡53 歲，96 例良性卵巢癌患者中，年齡13 歲～70 歲，中位年齡36 歲，正常對照組患者年齡23 歲～57 歲，中位年齡36 歲，三組患者臨床一般資料比較及年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05），具有可比性。

2.2 良性卵巢腫瘤組、卵巢癌組和正常對照組SIRI 和PLR比較

三組SIRI 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較可知，正常對照組與良性卵巢腫瘤組SIRI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.804）；正常對照組SIRI 均值低于良性卵巢腫瘤組及卵巢癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；正常對照組SIRI 均值低于卵巢腫瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）表1。三組PLR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較可知，正常對照組與良性卵巢腫瘤組PLR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.804）；正常對照組PLR 均值低于卵巢腫瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；良性卵巢腫瘤組PLR 均值低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）表1。

表1 三組SIRI 和PLR 的比較

表1 三組SIRI 和PLR 的比較

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2.3 良性卵巢腫瘤組與卵巢癌組ROC 曲線分析

由表2 和圖1 中結(jié)果可知，SIRI 診斷卵巢癌組與良性腫瘤組曲線下面積為0.691（P＜0.001），最佳診斷界值為0.72，此時(shí)靈敏度為63.10%，特異度為71.80%。PLR 診斷卵巢癌組與良性腫瘤組曲線下面積為0.708（P＜0.001），最佳診斷界值為158.74，此時(shí)靈敏度為54.80%，特異度為76.0%。

表2 卵巢癌組與良性腫瘤組ROC 曲線分析

圖1 SIRI 和PLR ROC 曲線分析

2.4 卵巢癌低期別組SIRI、PLR 和高級(jí)別對比分析

根據(jù)表3 分析顯示，I-II 期SIRI 均值為0.77，III-IV 期為2.50，III-IV 期SIRI 均值高于I-II 期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；I-II期PLR 均值為153.41，III-IV 期為240.29，III-IV 期PLR 均值高于I-II 期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 不同分期SIRI、PLR 的比較

表3 不同分期SIRI、PLR 的比較

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2.5 SIRI 和PLR 與以往的腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性進(jìn)行比較

由表4 中結(jié)果可知，SIRI 與CA125 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.549，P＜0.001。SIRI 與CA153 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.560，P＜0.001。SIRI 與CA199 無 相 關(guān) 性（P＞0.05）。SIRI 與HE4 呈正 相 關(guān)，相 關(guān) 系 數(shù)r=0.386，P=0.006。SIRI 與AFP 無 相 關(guān) 性（P＞0.05）。SIRI 與CEA 無 相 關(guān) 性（P＞0.05）。SIRI 與ROAI 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.359，P=0.010。SIRI 與ROAII 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.332，P=0.018。PLR 與CA125 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.538，P＜0.001。PLR 與CA153 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.588，P＜0.001。PLR 與CA199 無 相 關(guān) 性（P＞0.05）。PLR 與HE4 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.0.568，P＜0.001。PLR 與AFP 無相關(guān)性（P＞0.05）。PLR 與CEA 無相關(guān)性（P＞0.05）。PLR 與ROAI 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.448，P=0.001。PLR 與ROAII 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.431，P=0.002。

3 討論

卵巢癌是婦科腫瘤中致命性最高的腫瘤，卵巢癌早期患者5年生存率約為90%。但是臨床上大部分卵巢癌患者被診斷時(shí)已經(jīng)處于疾病的III-IV 期，有的已經(jīng)存在廣泛轉(zhuǎn)移[3-6]。目前卵巢癌的診斷需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)影像學(xué)及病理組織學(xué)檢查綜合分析，近些年的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展侵襲和轉(zhuǎn)移和預(yù)后中發(fā)揮著作用，其機(jī)制可能為機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體的免疫力低下，淋巴細(xì)胞出現(xiàn)減少和功能的部分喪失，中性粒細(xì)胞通過增加腫瘤的血管形成和組織浸潤實(shí)現(xiàn)腫瘤的發(fā)展和侵襲和轉(zhuǎn)移，一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的血小板可輔助腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移。目前已有研究表明一些炎癥反應(yīng)指標(biāo)與卵巢癌的預(yù)后不良有密切的聯(lián)系。SIRI 和PLR 可以反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的活性。已有研究表明炎癥反應(yīng)可通過抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力從而助長腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。當(dāng)體內(nèi)炎癥反應(yīng)處于高水平狀態(tài)可能表明機(jī)體處于全身或者局部的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，炎癥容易誘使機(jī)體微環(huán)境發(fā)生變化[7]，使卵巢組織長期處于各種促炎因子中，且卵巢在反復(fù)排卵過程中都伴隨著損傷和修復(fù)，此過程增加促炎因子的濃度，因此卵巢癌的發(fā)生由多種炎性介質(zhì)介導(dǎo)，張勁夫，范正軍，梁潤威， 等在一項(xiàng)關(guān)于SIRI 和PLR 對肝癌切除術(shù)后病人生存價(jià)值的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前SIRI 和PLR 具有良好的肝癌預(yù)測價(jià)值，兩者聯(lián)合分析同樣具有較好的預(yù)測價(jià)值[8]。

卵巢癌的輔助診斷和判斷預(yù)后以及轉(zhuǎn)歸的主要指標(biāo)就是血清腫瘤標(biāo)志物ca125 水平檢測及影像學(xué)檢查。但是多數(shù)患者早期并不一定會(huì)表現(xiàn)為血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的上升，影像學(xué)檢查中診斷符合率大于90%，但是卻不容易發(fā)現(xiàn)小于1cm 的實(shí)體腫瘤。而MRI、CT 及PET-CT 的昂貴，不適宜作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，目前應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物均缺乏特異性，且費(fèi)用較貴，不適合推廣應(yīng)用為常規(guī)項(xiàng)目。

SIRI 和PLR 由中性粒細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)組成，相比四者單獨(dú)時(shí)更加能穩(wěn)定反映病情。中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤組織的炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖侵襲和血管的生成，同時(shí)可以通過抑制T 淋巴細(xì)胞的活性促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[9]。結(jié)合本研究結(jié)果，SIRI 和PLR 在卵巢癌中的水平較卵巢良性腫瘤組織和正常人中均有明顯升高，且這種異常升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)SIRI 及PLR 值大于臨界值說明此人群為高危人群，需要進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪。

綜上所述，SIRI、PLR 反應(yīng)機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)的水平，在卵巢癌的早期即表現(xiàn)為異常升高，可能提示機(jī)體存在的異常炎癥反應(yīng)使微環(huán)境發(fā)生改變，一定程度上助長了癌癥的發(fā)生和惡化。SIRI 及PLR 可以輔助以往的腫瘤標(biāo)志物CA153、CA199 及卵巢癌四項(xiàng)作為卵巢癌早期用于卵巢癌的早期診斷及分期，同時(shí)可應(yīng)用于術(shù)前評(píng)估患者的高危預(yù)后，提高圍手術(shù)期警惕。但是本研究不足之處在于研究為單中心研究，且研究樣本較少，尚需多中心大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行詳盡的系統(tǒng)評(píng)估，且未能取得規(guī)律隨訪幫助預(yù)測卵巢癌術(shù)后的預(yù)后情況，此方面仍需要學(xué)者進(jìn)行詳細(xì)預(yù)后隨訪以彌補(bǔ)對預(yù)后分析的不足，從而為臨床提供更有價(jià)值的參與。

當(dāng)SIRI 及PLR 值大于臨界值說明此人群為高危人群，需要進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪。