亓妍文，LALLOO M.B.IBRAHIM，王麗萍

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心 鄭州450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心 鄭州450052

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，占所有癌癥現(xiàn)患病例的11.6%，是癌癥死亡的主要原因，占癌癥死亡總數(shù)的18.4%[1]。在我國(guó)肺癌亦是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，它的發(fā)病率和死亡率迅速上升，已成為我國(guó)首要的癌癥死因[2]。對(duì)2005年至2014年間我國(guó)8個(gè)省份7 184例原發(fā)性肺癌的研究[3]發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者的比例顯著上升(從36.4%上升至53.5%)，肺鱗癌患者的比例顯著下降(從45.4%下降至34.4%)。研究[4]發(fā)現(xiàn)EGFR基因在晚期肺腺癌中的突變率為51.0%，EGFR突變陽(yáng)性的肺腺癌患者口服靶向藥物治療，有效率高達(dá)80%，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)10～14個(gè)月[5-6]。靶向藥物如吉非替尼治療失敗后，對(duì)晚期肺腺癌通常進(jìn)行化療，在化療的選擇上既要考慮到療效，也要考慮到藥物的毒副作用。為進(jìn)一步研究吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者化療的療效和安全性，本研究收集了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的、分別使用培美曲塞或多西他賽聯(lián)合卡鉑治療的吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者的臨床資料，比較了這兩種化療方案的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2015年4月至2018年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的、病理診斷明確、病歷資料完整、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、吉非替尼耐藥的晚期肺腺癌患者，此前均未進(jìn)行過(guò)化療。患者均至少有一個(gè)CT可測(cè)量病灶，ECOG評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，KPS評(píng)分≥60分。按上述標(biāo)準(zhǔn)共納入56例，28例在吉非替尼治療失敗后采用多西他賽聯(lián)合卡鉑化療方案(多西他賽組)，28例在吉非替尼治療失敗后采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案(培美曲塞組)。多西他賽組患者32～69(54.7±8.5)歲，培美曲塞組患者42～77(57.9±9.4)歲。2組患者在性別、>60歲患者比例、吸煙史、EGFR突變類(lèi)型、臨床分期和ECOG評(píng)分等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

1.2治療方法多西他賽組：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天；卡鉑400 mg/m2靜脈滴注，第2天；在開(kāi)始化療之前均給予地塞米松預(yù)處理。21 d為1個(gè)周期。培美曲塞組：培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1天；卡鉑400 mg/m2靜脈滴注，第2天；在開(kāi)始化療之前給予地塞米松、葉酸、維生素B12預(yù)處理。21 d為1個(gè)周期。所有患者每個(gè)化療周期前均行血常規(guī)、肝腎功能、心功能等常規(guī)檢查，以排除化療禁忌證，并在化療前常規(guī)應(yīng)用保護(hù)胃黏膜、預(yù)防性止吐、抗過(guò)敏藥物，有骨轉(zhuǎn)移者每月給予唑來(lái)磷酸4 mg靜脈滴注?；熤谐霈F(xiàn)骨髓抑制、消化道癥狀時(shí)對(duì)癥處理。每治療2個(gè)周期行影像學(xué)檢查(CT、彩超，有骨轉(zhuǎn)移者行骨掃描，有腦轉(zhuǎn)移者行頭顱MRI)評(píng)價(jià)療效。

表1 2組患者一般資料的比較 例

*：校正χ2檢驗(yàn)

1.3療效評(píng)價(jià)2個(gè)周期化療后根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)定近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，治療有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為自治療開(kāi)始到患者腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間(OS)為自治療開(kāi)始到任何原因致患者死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)采取WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)( 0～Ⅳ級(jí))進(jìn)行評(píng)價(jià)，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)為重度不良反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)為CR、PR、SD的患者可繼續(xù)原方案化療，療效評(píng)價(jià)為PD的患者則終止該方案化療。對(duì)療效評(píng)價(jià)為CR、PR及SD的患者進(jìn)行隨訪，截止時(shí)間為2019年1月，隨訪期間無(wú)失訪病例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗(yàn)比較2組患者的一般資料及重度不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用秩和檢驗(yàn)比較2組患者近期療效，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1近期療效比較2組均無(wú)CR患者。多西他賽組PR 9例，SD 12例，PD 7例，培美曲塞組PR 6例，

SD 17例，PD 5例，2組近期療效相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.409，P=0.159)。多西他賽組和培美曲塞組的RR分別為32.1%和21.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.820，P=0.365)，DCR分別為75.0%和82.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.641，P=0.423)。

2.2遠(yuǎn)期療效比較2組PFS生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.696,P=0.193)，見(jiàn)圖1。培美曲塞組中位PFS為5.50個(gè)月，95%CI為3.69～7.32個(gè)月，多西他賽組中位PFS為4.20個(gè)月，95%CI為2.26～6.15個(gè)月。2組OS生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.804，P=0.370)，見(jiàn)圖2。培美曲塞組中位OS為10.40個(gè)月，95%CI為6.77～14.03個(gè)月，多西他賽組中位OS為9.40個(gè)月，95%CI為7.20～11.60個(gè)月。

2.3不良反應(yīng)2組患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、疼痛等。培美曲塞組Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐的發(fā)生率低于多西他賽組，其他差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

圖1 2組晚期肺腺癌患者PFS生存曲線

圖2 2組晚期肺腺癌患者OS生存曲線

表2 2組患者重度不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 例

*：校正χ2檢驗(yàn)

3 討論

肺腺癌早期常無(wú)明顯的臨床癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于ⅢB期～Ⅳ期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，部分患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，因此如何更好地提高晚期肺腺癌患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。隨著肺腺癌基因突變類(lèi)型的挖掘和分子靶向藥物的研發(fā)，肺腺癌的治療已達(dá)到基因亞型指導(dǎo)下個(gè)體化用藥的新階段，其中最常用的是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物是吉非替尼。靶向藥物具有定位精準(zhǔn)、服用方便和毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，但也容易發(fā)生耐藥。在靶向藥物治療失敗后，臨床對(duì)于晚期肺腺癌患者采取的治療方法主要是化療。

培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，能同時(shí)阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等多種葉酸代謝所必需的酶，可使腫瘤細(xì)胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，進(jìn)而影響細(xì)胞DNA和RNA的合成，最終使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯，因而具有抗腫瘤作用[7]。研究[8-9]表明非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)單藥培美曲塞維持治療耐受性較好，除了食欲略有減退外，生存質(zhì)量基本不受影響；該治療方案能顯著延緩疼痛和咯血的惡化，減少支持性護(hù)理，且能延長(zhǎng)患者的PFS和OS。多西他賽是一種半合成的紫杉醇類(lèi)藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合成穩(wěn)定的微管并抑制微管解聚，破壞細(xì)胞的有絲分裂，從而起到抗腫瘤作用[10-11]。研究[12]表明多西他賽治療能顯著延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的生存期。

有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)培美曲塞或多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效相近。張敬偉等[15]對(duì)EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌靶向治療失敗的患者，分別進(jìn)行最佳支持治療、單藥化療(多西他賽或培美曲塞)和多西他賽或培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療組的中位PFS和OS較最佳支持治療、培美曲塞單藥化療或多西他賽單藥化療延長(zhǎng)，可見(jiàn)聯(lián)合化療的效果要優(yōu)于單藥化療。本研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合卡鉑和培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的近遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，前者的中位PFS和OS分別為4.20和9.40個(gè)月，后者為5.50和10.40個(gè)月。該研究結(jié)果與一項(xiàng)隨機(jī)多中心平行開(kāi)放的臨床試驗(yàn)[16]結(jié)果一致。文獻(xiàn)[16]的結(jié)果還顯示，培美曲塞的毒副作用相對(duì)較輕，能降低骨髓抑制和消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，2組常見(jiàn)的不良反應(yīng)均為胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性，但培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐的發(fā)生率均低于多西他賽組，因此認(rèn)為培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌療效好，安全性相對(duì)較高，不良反應(yīng)相對(duì)輕微，患者更易于接受。