陶文鵬，郭長(zhǎng)青，曹新廣，張芳賓，李冠華，劉虹彥，王文佳，段義龍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭州 450052

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌表型，可以產(chǎn)生多種激素的一大類(lèi)細(xì)胞[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞遍布全身各處，因此NETs可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但最常見(jiàn)的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)臟器[2]，約占所有NETs的2/3。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)雖然具有共同的病理特征，但由于解剖部位及腫瘤類(lèi)型的不同，臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別，其術(shù)前確診困難，極易被誤診。因此，加強(qiáng)對(duì)GEP-NETs的認(rèn)識(shí)顯得尤為重要。近年來(lái)，隨著人們對(duì)GEP-NETs認(rèn)識(shí)和診療手段的提高，尤其隨著超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸取術(shù)(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration，EUS-FNA)等多種診療技術(shù)的發(fā)展[3]，GEP-NETs的確診率在過(guò)去30年內(nèi)增加了5倍[4]。有研究[5]報(bào)道，一旦腫瘤出現(xiàn)分化，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，GEP-NETs患者的5 a生存率明顯降低，因此其早期診斷顯得尤為重要。本研究通過(guò)對(duì)198例GEP-NETs患者的臨床資料、EUS特點(diǎn)及EUS指導(dǎo)下的內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療的情況進(jìn)行回顧性總結(jié)，旨在探討EUS在GEP-NETs診治過(guò)程中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1臨床資料回顧性分析2017年5月至2019年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科確診為GEP-NETs 198例患者的信息。所有病例根據(jù)2019年第5版WHO NETs命名及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分為G1(核分裂數(shù)<2/10HPF、Ki-67增殖指數(shù)≤2%)、G2(核分裂數(shù)2～20/10HPF、Ki-67增殖指數(shù)3%～20%)、G3(核分裂數(shù)>20/10HPF、Ki-67增殖指數(shù)>20%)和混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[6](每種成分不少于30%)。據(jù)此，GEP-NETs被分類(lèi)為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET G1和G2)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC G3)和混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(該研究中未見(jiàn)此型)。

1.2診治方法采用EUS及EUS-FNA觀察病灶的聲像圖特征，包括其部位、形態(tài)、大小、起源層次、邊界等，獲得病灶處組織并行病理學(xué)診斷，探及病灶是否存在肌層及周?chē)芎土馨徒Y(jié)浸潤(rùn)，根據(jù)病灶分期分級(jí)選擇EUS指導(dǎo)下內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、藥物治療及放化療。

2 結(jié)果

2.1GEP-NETs患者性別、發(fā)病部位及分級(jí)見(jiàn)表1。

2.2患者EUS下病灶的特征表現(xiàn)見(jiàn)圖1。198例患者中，EUS下病灶直徑<1 cm、1～2 cm及>2 cm的分別有68例、72例和58例。其中，胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(gastrointestinal neuroendocrine tumors，GI-NETs)共161例，其EUS下表現(xiàn)見(jiàn)表2；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, p-NETs)

EUS下病灶直徑<1 cm、1～2 cm及>2 cm的分別有21例、8例和8例，因其解剖結(jié)構(gòu)特殊性，其EUS下形態(tài)層次與GI-NETs差異較大，多結(jié)合其他影像學(xué)及EUS-FNA取得病理學(xué)結(jié)果后得以診斷，在此處不計(jì)入表2中描述。

表1 198例GEP-NETs患者性別、發(fā)病部位及分級(jí)例

部位nG1男女G2男女G3男女胃5725852215十二指腸11133211結(jié)腸1001000直腸92263176193胰腺374753108總計(jì)198334624165227

A：胃底NET(G2期)內(nèi)鏡圖；B：胃底NET(G2期)超聲內(nèi)鏡，全層病變，低回聲，邊界不清；C：十二指腸球部NET (G2期)內(nèi)鏡圖；D：十二指腸球部NET (G2期)超聲內(nèi)鏡圖，黏膜下層，偏高回聲，回聲欠均勻；E：直腸NET(G1期)內(nèi)鏡圖；F：直腸NET(G1期)超聲內(nèi)鏡圖，固有肌層，低回聲，回聲均勻

圖1胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡圖

表2 162例GI-NETs患者超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn) 例

2.3EUS下評(píng)估病灶侵犯情況及治療方案198例患者中共有37例p-NETs患者，由于病灶侵犯范圍多累計(jì)周?chē)馨徒Y(jié)及遠(yuǎn)端臟器，因此較難利用EUS對(duì)其進(jìn)行病灶侵犯情況的評(píng)估及進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。對(duì)于p-NETs患者，多為因其并發(fā)癥而偶然發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已伴有周?chē)M織臟器侵及，共26(70.3%)例；對(duì)未侵及的11例患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)是其主要治療手段，該研究中有9例選擇根治性手術(shù)，2例選擇藥物治療。對(duì)侵及的患者來(lái)說(shuō)，根治性手術(shù)效果雖然較差，但仍可減輕癥狀(共3例)；余多采用介入栓塞手術(shù)、藥物治療和放化療治療(分別為20例、2例和1例)。在余下的161例GI-NETs患者中，未侵及的患者多采用內(nèi)鏡下治療，僅有4(3.8%)例腫物直徑較大的患者采用根治性手術(shù)治療、1例要求藥物治療；而在存在周?chē)M織臟器侵及的患者中，有部分患者選擇內(nèi)鏡下治療，大多數(shù)患者選擇根治性手術(shù)治療或行介入栓塞化療，少數(shù)患者選擇放化療或生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、多肽受體放射性核素等藥物保守治療(此類(lèi)患者惡性程度較高，預(yù)后較差)。詳見(jiàn)表3。

表3 EUS下評(píng)估GI-NETs患者病灶侵犯情況及治療方案選擇 例

3 討論

GEP-NETs是一組神經(jīng)內(nèi)分泌表型腫瘤，常分布于胃腸道，也可見(jiàn)于全身多處器官，分為功能性和非功能性。對(duì)于GEP-NETs而言，其功能性腫瘤通常為有顯著癥狀的胃泌素瘤或胰島素瘤等，而非功能性腫瘤經(jīng)常會(huì)是偶然發(fā)現(xiàn)或癥狀相關(guān)腫瘤及其轉(zhuǎn)移的結(jié)果[7]。近年來(lái)，NETs的確診率有所上升，這通常被認(rèn)為是由于檢測(cè)方法的改進(jìn)所導(dǎo)致[8]。

本文回顧性分析在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為NETs患者的EUS表現(xiàn)及治療方法等特點(diǎn)，旨在幫助其診斷及治療方式的選擇。本研究中共有男性患者109(55.1%)例，女性患者89(44.9%)例，其性別差異可能與機(jī)體激素代謝水平及生活方式有關(guān)[9]。其中，發(fā)病率最高的部位是直腸，其次為胃，再次是胰腺、十二指腸,結(jié)腸均只發(fā)生1例，這與Dasari等[4]的關(guān)于GEP-NETs大規(guī)模研究結(jié)果相符。

隨著內(nèi)窺鏡檢查技術(shù)的進(jìn)展，胃、十二指腸和直腸中的GI-NETs在內(nèi)窺鏡檢查中偶然檢出的頻率越來(lái)越高[10]，包括EUS-FNA對(duì)胰腺NETs的診斷，EUS內(nèi)鏡探頭可進(jìn)入體腔對(duì)胰腺進(jìn)行近距離探查，在胰腺占位性病變?cè)u(píng)估方面具有較高的準(zhǔn)確性，特別適合于胰腺微小病變的識(shí)別，可以檢測(cè)到小至2～5 mm的病變[11]。EUS尤其能夠定位胃泌素瘤和胰島素瘤，其對(duì)胰頭部的靈敏度較高，胰尾部的靈敏度較低[12]。在198例病例中，直腸NETs在EUS下大多表現(xiàn)為息肉型或隆起型，其中62.0%為G1級(jí)，82.6%的腫瘤直徑小于2 cm，且大多不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而對(duì)于胃NETs，有64.9%為G3級(jí)，有56.1%的腫瘤直徑大于2 cm。由此看出，直腸NETs大多為低度惡性腫瘤，而胃NETs可見(jiàn)潛在惡性或轉(zhuǎn)移可能[13]。多項(xiàng)研究表明，腫瘤是否存在周?chē)K器侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與瘤體大小密切相關(guān)，隨著瘤體增大，其轉(zhuǎn)移率不斷增高，直徑小于1 cm的GEP-NETs很少發(fā)生臟器侵犯和轉(zhuǎn)移(<5%)，而直徑大于2 cm的GEP-NETs時(shí)常伴有臟器侵犯(45%)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(64%)[14]。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)(EMR、ESD、EFTR)的不斷發(fā)展與完善，GI-NETs的治療也趨向于多元化選擇，但盲目的內(nèi)鏡下腫瘤切除不能保證病灶切除完整性，因此，在內(nèi)鏡下切除前，內(nèi)鏡醫(yī)生經(jīng)常進(jìn)行EUS分期以確定內(nèi)鏡切除的可行性，尤其是在GI-NETs的治療上體現(xiàn)的更為明顯[15]。

內(nèi)鏡下治療，本研究主要指內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，其被認(rèn)為是早期消化道腫瘤內(nèi)鏡治療的一種方法，同時(shí)也被認(rèn)為是GI-NETs內(nèi)鏡下切除的主要方式。研究[16]表明，在GI-NETs中，EUS對(duì)病灶深度的評(píng)估趨近于100%準(zhǔn)確，而對(duì)于內(nèi)鏡下合適的切除對(duì)象，有過(guò)9成的病灶能夠完全切除。雖然ESD在技術(shù)上比EMR更難實(shí)施，但其可以提供一個(gè)更完整的治療，該手術(shù)所增加的實(shí)際效用還需在進(jìn)一步的研究中進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于本研究中的GI-NETs而言，共有114例(70.8%)患者選擇了內(nèi)鏡下治療，其中大部分為未侵及周?chē)M織臟器病例，而在21例根治性手術(shù)患者中，有81.0%存在侵犯及轉(zhuǎn)移，而對(duì)于此類(lèi)患者，因其手術(shù)治療創(chuàng)傷大、預(yù)后差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，手術(shù)收益有限，建議其配合藥物(生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、多肽受體放射性核素等)治療或放化療輔助治療[17-19]。總的來(lái)說(shuō)，在內(nèi)鏡下治療前對(duì)病灶進(jìn)行EUS檢查以評(píng)估，對(duì)于其術(shù)前分期及治療方式選擇，是十分必要且不可或缺的[20]。

綜上所述，隨著超聲內(nèi)鏡的普及，GEP-NETs的診斷和治療逐漸成熟，同時(shí)，EUS是對(duì)GEP-NETs具有極高價(jià)值的檢查手段，其治療方案有賴于術(shù)前EUS的評(píng)估判斷，識(shí)別GEP-NETs在其下的特征性表現(xiàn)，對(duì)于治療方案的選擇尤為重要。

總之，EUS是評(píng)估和治療GEP-NETs的有效工具，進(jìn)一步發(fā)展EUS并聯(lián)合其他影像學(xué)檢查，對(duì)其局限性進(jìn)行改善，將有利于提高GEP-NETs的規(guī)范化診療與個(gè)體化治療水平，改善患者預(yù)后生活質(zhì)量。