宋春洋，祝淑釵△，沈文斌，高絲娜，蘇景偉，李娟，趙彥，許金蕊，李曙光，劉志坤

食管癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，手術(shù)切除目前仍是其主要的治療手段。對于早期食管癌患者，單純根治性切除術(shù)即可取得較好療效，但對Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者療效欠佳，術(shù)后治療失敗的主要模式為區(qū)域性復(fù)發(fā)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中以區(qū)域性復(fù)發(fā)最為常見。因此對于此類食管癌群體，術(shù)后輔助治療具有重要價值。本研究回顧性分析了單中心716 例Ⅱ～Ⅲ期食管癌根治性切除術(shù)后患者的臨床資料，探討患者預(yù)后的影響因素及術(shù)后輔助治療的價值，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2007年1月—2010年12月食管癌患者病歷資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前未進(jìn)行新輔助治療，KPS評分＞70分。（2）根治性手術(shù)切除（R0切除）。（3）病理明確為食管鱗癌。（4）術(shù)后病理資料完整，分期為Ⅱ或Ⅲ期［2002 國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第六版分期］。最終共716例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中男511 例，女205 例，年齡37～78 歲，中位年齡60歲，見表1。

1.2 治療依據(jù) 患者的術(shù)后病理、身體狀況及個人意愿決定是否行術(shù)后輔助治療，具體治療情況見表1。342例Ⅱa期患者中，單純手術(shù)組165 例，術(shù)后放療組22 例，術(shù)后化療組133例，術(shù)后放化療組22 例；75 例Ⅱb 期患者中，單純手術(shù)組23例，術(shù)后放療組11例，術(shù)后化療組32例，術(shù)后放化療組9例；299 例Ⅲ期患者中，單純手術(shù)組105 例，術(shù)后放療組61 例，術(shù)后化療組98例，術(shù)后放化療組35例。

1.2.1 手術(shù)治療 胸中下段食管癌絕大多數(shù)采用左胸入路經(jīng)典的胸腹兩野淋巴結(jié)清掃及食管癌切除、主動脈弓上或弓下吻合術(shù)；胸上段及少數(shù)胸中段食管癌采用右胸入路兩野或三野淋巴結(jié)清掃及食管癌切除、主動脈弓上或頸部吻合術(shù)。手術(shù)行左開胸660 例，右開胸14 例，頸+腹正中13 例，頸+右胸+腹正中29例；行頸部吻合74例，弓上吻合556例，弓下吻合86例。其中41例胸上段癌患者中，接受左開胸16例，頸+腹正中11例，頸+右胸+腹正中14例；440例胸中段癌患者中，接受左開胸409 例，右開胸14 例，頸+腹正中2 例，頸+右胸+腹正中15例；235例胸下段癌患者均接受左開胸。術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)為0～31枚，中位數(shù)為9枚；共摘除淋巴結(jié)7 041枚，其中陽性790 枚，轉(zhuǎn)移度為11.22%，平均摘除淋巴結(jié)（9.83±5.07）枚；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者344例，轉(zhuǎn)移率為48.04%。

1.2.2 術(shù)后放療 術(shù)后輔助性放療于術(shù)后4周后開始實(shí)行，患者經(jīng)熱塑體膜固定體位，于CT模擬機(jī)下掃描定位，所得圖像傳輸進(jìn)入治療計劃系統(tǒng)（ADAC Pinnacle38.0m, Philips Medical Systems,USA）。臨床靶區(qū)（CTV）包括原瘤床區(qū)及相應(yīng)淋巴引流區(qū)（依據(jù)美國胸科協(xié)會對胸部淋巴結(jié)的分組進(jìn)行淋巴結(jié)引流區(qū)的勾畫），其中胸上段淋巴結(jié)引流區(qū)包括雙側(cè)鎖上、2區(qū)、食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)及8區(qū)，下界為氣管隆突下2～3 cm；胸中段淋巴結(jié)引流區(qū)包括2區(qū)、食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8 區(qū)及9 區(qū)，下界為賁門旁淋巴結(jié)區(qū)；胸下段引流區(qū)包括食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)、9區(qū)、賁門旁、胃左及腹腔干淋巴結(jié)區(qū)。勾畫靶區(qū)定義為CTV，在CTV基礎(chǔ)上前后左右方向各外放0.3～0.5 cm，上下方向各外放0.5～1.0 cm 為計劃靶區(qū)（PTV），要求95%PTV接受劑量為50～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5 次/周。雙肺 V5≤55%、V20≤30%、V30≤20%，脊髓最大劑量（Dmax）＜45 Gy，心臟平均劑量（Dmean）＜30 Gy、V30＜40%、V40＜30%，胸腔胃V40＜35%。本研究接受術(shù)后放療者共160例，其中使用三維適形放療技術(shù)（3DCRT）的137例，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）的23例。（Vx表示接受x Gy劑量照射的體積占所在器官總體積的百分比。）

1.2.3 術(shù)后化療 術(shù)后中位化療療程4 個周期（1～8 個周期）。術(shù)后化療于術(shù)后4 周進(jìn)行，化療方案：LFP 方案（d1～5：亞葉酸鈣200 mg/次+替加氟1.0 g/次+順鉑20 mg/次），TP 方案（紫杉醇135 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1）。

1.2.4 術(shù)后放化療 術(shù)后放化療均采用序貫放化療，即術(shù)后先行放療，放療結(jié)束后再進(jìn)行化療?；煼桨竿鲜鲂g(shù)后化療方案。

1.3 隨訪 患者術(shù)后或者末次輔助治療后，每3個月復(fù)查胸腹部CT和食管造影，2年后改為每6個月復(fù)查1次；復(fù)發(fā)的診斷主要來源于胸腹CT，其次是食管造影、頭顱MRI、全身骨掃描等檢查。隨訪期內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，定義為病情進(jìn)展。隨訪以電話隨訪及門診復(fù)查為主。本組病例共失訪16例，失訪率為2.23%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運(yùn)用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。Kaplan-Meier 法對生存時間行單因素分析，采用Log-rankχ2檢驗，選擇Pairwise over strata 方法進(jìn)行組間生存時間比較；多因素生存分析采用Cox回歸模型：將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量納入回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 全組716 例患者，截止隨訪日期2016 年 1 月：死亡 370 例，失訪 16 例。死亡患者中：死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者141 例，死于局部復(fù)發(fā)者154 例，復(fù)發(fā)同時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者44例，死于食管癌以外疾病者25例，死因不明者6例。全組患者的生存情況，見表2。

Tab.1 Clinicopathological characteristics and univariate analysis of patients with esophageal carcinoma表1 患者臨床病理資料及單因素預(yù)后分析

2.2 總生存時間（OS）的影響因素分析 單因素預(yù)后分析顯示：性別、腫瘤病變長度、術(shù)中粘連程度、脈管瘤栓、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、T 分期、N 分期、TNM 分期、術(shù)后輔助治療與患者OS有關(guān)（均P＜0.05），見表1。以O(shè)S為因變量（0=生存，1=死亡），以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理因素性別（男=1，女=2）、腫瘤病變長度（≤3 cm=1，＞3～≤5 cm=2，＞5～≤7 cm=3，＞7 cm=4）、術(shù)中粘連程度（無=0，輕度=1，重度或固定=2）、脈管瘤栓（無=0，有=1）、陽性淋巴結(jié)數(shù)目（0 枚=0，1～2 枚=1，≥3 枚=2）、T 分期（T1=1，T2=2，T3=3，T4=4）、N 分期（N0=0，N1=1）、TNM 分期（Ⅱa期=1，Ⅱb 期=2，Ⅲ期=3）、術(shù)后輔助治療（無=0，有=1）為自變量，將各因素（其中自變量以啞變量方式）納入Cox 風(fēng)險比例模型，結(jié)果顯示：男性、術(shù)中粘連程度嚴(yán)重、陽性淋巴結(jié)數(shù)目多、T 分期晚、未接受術(shù)后輔助治療均為影響患者OS 的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05），見表3。

Tab.2 The survival distribution of 716 esophageal carcinoma patients treated with radical esophagectomy表2 716例食管癌術(shù)后患者的生存狀況

分層分析顯示術(shù)后輔助治療方式均顯著影響Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ期患者OS（χ2分別為10.191、7.847、13.044，P＜0.05 或P＜0.01）。組間兩兩比較：Ⅱa 期患者中術(shù)后化療組OS優(yōu)于單純手術(shù)組和術(shù)后放療組（χ2分別為9.301、4.422，P＜0.05 或P＜0.01），余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1A；Ⅱb期患者中術(shù)后放化療組、術(shù)后放療組OS 優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2分別為3.926、4.605，P＜0.05），余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2A；Ⅲ期患者中術(shù)后放化療組、術(shù)后放療組OS 優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2分別為8.504、7.435，P＜0.01），余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3A。

2.3 無進(jìn)展生存時間（PFS）的影響因素分析 單因素預(yù)后分析顯示：性別、腫瘤病變長度、術(shù)中粘連程度、脈管瘤栓、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、T分期、N分期、TNM分期、術(shù)后輔助治療與患者的PFS 有關(guān)（均P＜0.05），見表1。以PFS 為因變量（0=無進(jìn)展，1=進(jìn)展），以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理因素為自變量（賦值方法同2.2），將各因素（其中自變量以啞變量方式）納入Cox 風(fēng)險比例模型，結(jié)果顯示：男性、術(shù)中粘連程度嚴(yán)重、TNM分期晚、未接受術(shù)后輔助治療均為影響患者PFS 的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05），見表4。

分層分析顯示術(shù)后輔助治療明顯影響Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ期患者的PFS（χ2分別為8.466、8.432、7.966，P＜0.05）。組間兩兩比較：Ⅱa期患者中術(shù)后化療組PFS優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2=7.481，P＜0.01），余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1B；Ⅱb期患者中術(shù)后放化療組PFS優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2=6.684，P＜0.05），余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2B；Ⅲ期患者中術(shù)后放化療組PFS 優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2=5.741，P＜0.05），余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3B。

3 討論

食管癌的治療方法目前仍以根治性切除術(shù)為主。近年來隨著手術(shù)方式的改進(jìn)和先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，食管癌的手術(shù)適應(yīng)證范圍在不斷擴(kuò)大，并且術(shù)后選擇性應(yīng)用了放療、化療、放化療等綜合治療方法，生存和局控均有所改善。劉曉等［1］對581 例Ⅱ期食管癌術(shù)后患者進(jìn)行生存統(tǒng)計分析，其中Ⅱa期患者5年生存率為62.6%，Ⅱb期患者5年生存率為55.2%。另有相關(guān)文獻(xiàn)報道食管癌根治術(shù)后Ⅱb、Ⅲ期患者的5年生存率分別為36.3%、27.6%，中位生存時間分別為 38.7 個月與 25.3 個月［2］。本研究中，Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ期患者5 年生存率分別為66.24%、47.74%、30.76%。因此，Ⅱ～Ⅲ期食管癌術(shù)后的總體療效欠佳，評價影響該類患者人群預(yù)后的高危因素，對其治療方案的選擇及評估預(yù)后具有重要意義。

Tab.3 Multivariate analysis of OS for stageⅡ-Ⅲesophageal carcinoma patients after radical surgery表3 影響Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者術(shù)后OS的COX多因素分析

Tab.4 Multivariate analysis of PFS for stageⅡ-Ⅲ esophageal carcinoma patients after radical surgery表4 影響Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者術(shù)后PFS的Cox多因素分析

影響食管癌根治術(shù)后患者的預(yù)后因素包括患者的臨床特征、手術(shù)方式及病理分期等。本研究結(jié)果顯示食管病變長度與預(yù)后明顯相關(guān)，腫瘤長度越短，患者總生存及無進(jìn)展生存預(yù)后均越好。與本課題組前期報道結(jié)果相似，其認(rèn)為食管病變長度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，進(jìn)而影響患者的預(yù)后［3］。食管腫瘤病變和周圍組織的粘連程度與患者預(yù)后的相關(guān)性結(jié)論不一。楊瓊等［4］對504 例術(shù)后病理分期為Ⅲ期的食管癌患者進(jìn)行預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)食管病變與周圍組織粘連程度并非其預(yù)后影響因素（P=0.106）。本研究得到不同的結(jié)果，腫瘤病變與周圍組織粘連程度越重，患者的總生存及無進(jìn)展生存預(yù)后越差，且術(shù)中粘連程度為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。筆者認(rèn)為食管腫瘤病變與周圍組織的粘連程度反映了腫瘤病變的外侵程度，可直接影響手術(shù)中腫瘤病變是否可徹底切除，進(jìn)而影響食管癌患者的預(yù)后。一旦腫瘤細(xì)胞侵犯脈管系統(tǒng)，出現(xiàn)脈管瘤栓，食管癌患者的預(yù)后往往很差。本研究結(jié)果顯示，有、無脈管瘤栓患者的總生存中位時間分別為27.79 個月和64.68 個月，無進(jìn)展生存中位時間分別為26.85 個月和54.81 個月，統(tǒng)計分析2 組患者間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往文獻(xiàn)報道結(jié)果相符［5］。

既往研究表明術(shù)后病理陽性淋巴結(jié)數(shù)目越多，食管癌患者的預(yù)后越差［6-7］。目前最新的食管癌TNM分期中N分期也是按照陽性淋巴結(jié)數(shù)目進(jìn)行劃分的。在本研究中按照術(shù)后病理陽性淋巴結(jié)數(shù)目將患者分為 0 枚、1～2 枚，≥3 枚3 組，3 組患者的總生存及無進(jìn)展生存差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，Cox 多因素分析顯示術(shù)后陽性淋巴結(jié)數(shù)目為患者總生存時間的獨(dú)立預(yù)后因素。食管癌術(shù)后病理T 分期、N 分期及TNM 分期為影響患者預(yù)后的重要因素，分期越早，預(yù)后越好，反之則預(yù)后越差［8］。本研究結(jié)果與其相似，單因素預(yù)后分析顯示術(shù)后病理T分期、N分期及TNM 分期均為影響患者總生存時間及無進(jìn)展生存時間的顯著因素，Cox多因素分析顯示術(shù)后T分期和TNM 分期分別為總生存時間和無進(jìn)展生存時間的獨(dú)立影響預(yù)后因素。目前臨床上也把術(shù)后TNM 分期作為判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。由于分期越晚，患者預(yù)后越差，因此術(shù)后的輔助治療顯得尤為重要。

目前，食管癌根治術(shù)后輔助治療的作用仍存在爭議［9-10］，主要集中在食管癌術(shù)后是否行化療、放療或放化療及獲益人群的選擇等方面。Zhang 等［11］報道食管癌術(shù)后病理為Ⅲ期或者淋巴結(jié)陽性患者接受術(shù)后輔助放療較單純手術(shù)者可明顯降低局部復(fù)發(fā)率并使患者生存獲益。齊戰(zhàn)等［12］通過分析329例食管鱗癌根治術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)接受術(shù)后輔助化療可明顯改善T3期、N2期及Ⅲb期患者的生存預(yù)后。本研究結(jié)果顯示食管癌根治術(shù)后接受輔助治療可顯著改善患者的總生存及無進(jìn)展生存預(yù)后，且為獨(dú)立影響因素。分層分析顯示，Ⅱa期患者根治術(shù)后接受輔助化療可獲得良好預(yù)后，根治術(shù)后接受輔助放療或放化療可改善Ⅱb 期、Ⅲ期患者的生存預(yù)后。筆者認(rèn)為食管癌根治術(shù)后輔助化療可以消滅患者體內(nèi)仍殘留的由休眠期進(jìn)入增殖期的腫瘤細(xì)胞，而術(shù)后輔助放療可以消滅原瘤床及其周圍的亞臨床病灶，進(jìn)而使患者生存獲益。從本研究中可見，對于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ期患者根治術(shù)后采取不同的輔助治療方式可得到不同的預(yù)后療效。

總之，影響Ⅱ～Ⅲ期食管癌根治術(shù)后患者預(yù)后的因素有很多，其中根治術(shù)后的輔助治療十分重要。對Ⅱa期患者可僅行術(shù)后化療即可獲得良好療效，而Ⅱb～Ⅲ期患者根治術(shù)后接受輔助放療或放化療可獲得更優(yōu)預(yù)后。因本研究為回顧性研究，還需要前瞻性研究證實(shí)。