藺鵬陽(yáng)，黃輝，楊慧，劉坪，王忠

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow-flow phenomenon，CSFP）是一種在冠脈造影時(shí)未發(fā)現(xiàn)血管病變而致血流灌注延遲的現(xiàn)象。越來越多的證據(jù)表明，CSFP 可能與心絞痛、心肌梗死及心源性猝死等相關(guān)［1-2］，對(duì)CSFP 早期診斷和干預(yù)治療可在一定程度上減少上述疾病的發(fā)生。目前，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)是診斷CSFP的有效手段，但因其有創(chuàng)性而在臨床工作中受到諸多限制。CSFP 的潛在病因包括微血管和內(nèi)皮功能障礙［3-4］、炎癥［5］及動(dòng)脈硬化［6］等，血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及白蛋白在上述環(huán)節(jié)中發(fā)揮著一定作用，可能成為新的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子。本文旨在探討ALP 及白蛋白在CSFP 患者中的作用，為早期診斷及干預(yù)治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年1月—2018年5月共有3 163例患者在我院心內(nèi)科住院行冠脈造影，根據(jù)心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)法，將冠狀動(dòng)脈血流分為0、1、2、3級(jí)，TIMI血流≤2級(jí)并且冠脈無明顯狹窄者診斷為 CSFP，共 73 例，男 46 例，女 27 例；TIMI 血流 3級(jí)且冠脈無明顯狹窄者108 例為對(duì)照組，男50 例，女58 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：任一主支血管狹窄≥50%、急性冠脈綜合征、心肌病、心力衰竭、心臟瓣膜病、長(zhǎng)期大量飲酒患者、腫瘤、發(fā)熱、貧血、嚴(yán)重全身性疾病等。

1.2 研究指標(biāo) 詳細(xì)記錄所入選患者臨床資料，其中吸煙定義為1年中連續(xù)或累計(jì)吸煙半年以上者；高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2010年修訂版》；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》。實(shí)驗(yàn)室資料包括：三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二分類Logistic 回歸分析篩選冠脈慢血流的危險(xiǎn)因素，繪制ALP、白蛋白診斷CSFP的受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（AUC），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床資料比較 與對(duì)照組比較，CSFP組男性比例、吸煙比例和UA、ALP水平均升高，白蛋白水平降低（P＜0.01）；2 組患者年齡、高血壓、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、BUN、Scr、Hcy、Cys-C 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups表1 2組患者臨床特征比較

2.2 CSFP的影響因素分析 以是否發(fā)生CSFP為因變量（是=1，否=0），以性別（男=1，女=0）、吸煙（是=1，否=0）、白蛋白、ALP、UA 為自變量行二分類Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：男性、吸煙、高ALP、高UA是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），白蛋白升高是CSFP的保護(hù)性因素（P＜0.01），見表2。

Tab.2 Binary Logistic analysis for the affecting factors of CSFP表2 CSFP影響因素的二分類Logistic回歸分析

2.3 ROC 曲線及診斷效能分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清白蛋白診斷CSFP 的ROC 曲線下面積（AUC）為0.824（95%CI：0.764～0.885），以血清白蛋白＜46.35 g/L為陽(yáng)性臨界值，其診斷敏感度74%，特異度 82%。ALP 診斷 CSFP 的 AUC 為 0.637（95%CI：0.554～0.721），以ALP＞74.71 U/L 為陽(yáng)性臨界值，其診斷敏感度58%，特異度69%。血清白蛋白診斷CSFP 的約登指數(shù)（0.56）大于 ALP（0.27），見表3、圖1。

Tab.3 Diagnostic values of each index to CSFP表3 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)CSFP的診斷價(jià)值

3 討論

CSFP 在冠狀動(dòng)脈造影患者中的發(fā)生率約為1%～7%［7］，本研究中3 163 例冠脈造影患者中有73例診斷為CSFP，發(fā)生率為2.3%，與報(bào)道基本相符。CSFP 可引起心肌缺血，有超過80%的CSFP 的患者在靜息或活動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)胸悶、胸痛等不適癥狀［8］。在應(yīng)激狀態(tài)下極易引起急性冠脈綜合征及惡性心律失常，增加遠(yuǎn)期發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫、房顫及猝死的風(fēng)險(xiǎn)［9］。目前對(duì)于CSFP 的分子機(jī)制尚未完全闡明，且診斷手段單一，導(dǎo)致大部分CSFP 患者未能早期診斷及干預(yù)治療。隨著對(duì)CSFP的深入研究，尋求新的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子對(duì)早期診斷及干預(yù)治療有重要作用。

Tanriverdi 等［10-11］用血管內(nèi)超聲對(duì) CSFP 患者冠狀動(dòng)脈研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者冠脈內(nèi)膜中層彌漫性增厚，但未引起管腔形態(tài)的改變，表明早期動(dòng)脈粥樣硬化在CSFP中具有一定作用。ALP是一種金屬酶，在人體組織中廣泛表達(dá)，其作用類似于C反應(yīng)蛋白，目前被認(rèn)為是心血管疾病新的炎性介質(zhì)［12］。血清ALP 水平升高與全身動(dòng)脈硬化密切有關(guān)，升高的血清ALP可通過焦磷酸途徑誘導(dǎo)血管鈣化及加重動(dòng)脈硬化程度［13］。Wang 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，CSFP 患者血清ALP水平較高，ALP水平與TIMI血流分級(jí)呈正相關(guān)，ALP 水平升高是TIMI 血流分級(jí)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究中，CSFP 組較對(duì)照組ALP 水平明顯升高，且高ALP為CSFP獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALP診斷CSFP的 ROC 曲線 AUC 為 0.637，表明 ALP 可作為 CSFP 獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與上述研究基本相一致。而血清白蛋白作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，除維持血漿滲透壓、轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)等生理功能外，還具有抗氧化的作用，通過不同機(jī)制對(duì)心血管起保護(hù)作用［15］。Djoussé 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白水平可能增加冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并增加女性冠心病患者全因死亡率。Cetin等［17］研究顯示，血清白蛋白水平與CSFP呈負(fù)相關(guān)，并通過對(duì)比血清白蛋白及hs-CRP 兩者ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白較hs-CRP 能更好地預(yù)測(cè)CSFP。在本研究中，CSFP組患者較對(duì)照組血清白蛋白水平降低，高白蛋白水平為CSFP 的保護(hù)性因素，并且ROC 曲線AUC 為0.824，明顯大于ALP，表明血清白蛋白水平較ALP能更好地預(yù)測(cè)CSFP。

本研究中CSFP 組男性占63.0%，吸煙患者占71.2%，均明顯高于對(duì)照組，提示CSFP可能與性別及吸煙相關(guān)。相關(guān)研究表明，CSFP 多發(fā)生于吸煙、血脂異常及代謝綜合征的男性患者［13，18］，與本文研究一致；本研究尚未發(fā)現(xiàn)2組患者在血脂、BMI 等方面存在差異。吸煙引起CSFP 的可能機(jī)制是導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，使血管內(nèi)皮抗氧化能力減弱、微血管痙攣，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮收縮、舒張功能失衡，引起血流減慢［19］。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸亦為CSFP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究認(rèn)為尿酸產(chǎn)生的過程中伴隨著大量氧自由基的生成，這些氧自由基最終通過參與炎癥反應(yīng)過程損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致冠脈血流減慢［20］。

綜上所述，男性、吸煙、高ALP、高尿酸是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高白蛋白是CSFP 的保護(hù)性因素。白蛋白、ALP 均具有獨(dú)立預(yù)測(cè)CSFP 的價(jià)值，血清白蛋白預(yù)測(cè)CSFP 的價(jià)值優(yōu)于ALP。血清白蛋白、ALP作為一種廉價(jià)且易獲得的指標(biāo)，可能成為CSFP有效的預(yù)測(cè)因子。然而，本研究為單中心小樣本研究，在今后的研究中仍需要聯(lián)合多中心大樣本的臨床試驗(yàn)來證實(shí)兩者與CSFP的關(guān)系。