齊堃 溫偉強(qiáng)

【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致殘率高。目前研究證實(shí)，強(qiáng)直性脊柱炎患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量均發(fā)生變化，腸道菌群很可能是強(qiáng)直性脊柱炎的腸道觸發(fā)因素。腸道菌群通過引起腸道通透性增加、白細(xì)胞抗原-B27的分子模擬和腸黏膜免疫等機(jī)制促進(jìn)強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生、發(fā)展。因此，以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療手段備受關(guān)注，故基于腸道菌群治療強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性;腸道菌群;生物制劑;糞便菌群移植;微生態(tài)制劑;研究進(jìn)展;綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是常見的慢性免疫性炎性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)。在中國漢族人口中，AS的患病率達(dá)0.2%～0.54%[1]，且致殘率高，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。遺傳和環(huán)境因素在發(fā)病過程中起重要作用，在環(huán)境觸發(fā)因素中腸道菌群目前受到密切關(guān)注[2]。

腸道菌群定居在人類腸道，是一個(gè)復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)。一方面從宿主獲取營養(yǎng)，另一方面在宿主體內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，幫助腸道免疫系統(tǒng)成熟，參與物質(zhì)代謝、免疫應(yīng)答等。非甾體抗炎藥（NSAIDs）是AS癥狀治療的首選藥物，可迅速改善患者腰背痛及晨僵、關(guān)節(jié)腫痛等，但常見胃腸道不適等不良反應(yīng)。腸道菌群失調(diào)作為風(fēng)濕病的特征之一，通過恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)不失為對抗風(fēng)濕病的一種有吸引力的治療策略[3]。故本文主要討論近年來基于腸道菌群治療AS的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腸道菌群與AS的關(guān)系

AS作為常見的高度遺傳性免疫關(guān)節(jié)病，發(fā)病于暴露在未知但可能普遍存在的環(huán)境觸發(fā)因素的遺傳易感人群之中。動(dòng)物模型研究顯示，無菌的SKG小鼠無法發(fā)病，但衣原體感染后會導(dǎo)致軸向和外周關(guān)節(jié)炎、牛皮癬及葡萄膜炎[4]，說明腸道菌群在AS發(fā)病中起重要作用。KLINGBERG等[5]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者具有獨(dú)特的腸道菌群特征，其中87%的患者存在腸道營養(yǎng)不良，且與鈣衛(wèi)蛋白水平有關(guān)，提示AS中腸道菌群與腸道炎癥之間存在局部相互作用。

近年來，多項(xiàng)臨床研究應(yīng)用基因測序技術(shù)研究AS患者的腸道菌群多樣性與菌群結(jié)構(gòu)改變，識別新的功能基因、微生物途徑、抗生素耐藥基因，揭示功能性失調(diào)以及人體腸道菌群與疾病的機(jī)制和相互關(guān)系[6]。ZHOU等[7]采用宏基因組測序?qū)?5例未經(jīng)治療的AS患者及62例健康人的糞便基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AS患者富集菌屬為擬桿菌、副桿菌、雙歧桿菌、發(fā)酵氨基酸球菌和普雷沃氏菌;在功能分析方面，健康對照組主要富集的通路是磷酸烯醇丙酮酸依賴的磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)和腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而AS患者富集通路主要是氧化磷酸化與脂多糖生物合成和糖胺聚糖降解。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，AS患者腸道基因多態(tài)性較健康對照組下降，在門、科、種水平上，AS患者與健康對照組均呈現(xiàn)不同的富集模式，且這種菌群分布異常在治療后有所改善;在功能基因分布上，AS患者富集于代謝相關(guān)通路，相比健康對照組多樣性降低[8]。張利龍等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者存在腸道真菌的菌群失調(diào)，提示腸道真菌可能也在AS發(fā)病中起重要作用。LI等[10]收集22例AS患者及16例健康人的糞便樣本，結(jié)果顯示，與對照組比較，AS患者的腸道真菌多樣性降低，分類群豐度也有所不同，其特征是子囊菌門，特別是座囊菌綱的子囊菌門增加，而擔(dān)子菌門的豐度較低。此外，Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)和C-反應(yīng)蛋白水平與腸道真菌密切相關(guān)，而在腸道細(xì)菌與疾病活動(dòng)指數(shù)之間并未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。

目前，關(guān)于腸道菌群在AS病因?qū)W的作用機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為，腸道菌群可能是通過白細(xì)胞抗原-B27（HLA-B27）的分子模擬、自身抗原的修飾、破壞緊密連接蛋白、腸道通透性增加及介導(dǎo)腸道相關(guān)淋巴組織的異常免疫應(yīng)答等導(dǎo)致AS的發(fā)生、發(fā)展[11]。ASQUITH等[12]認(rèn)為，HLA等位基因通過與腸道微生物組相互作用，增加了AS的患病風(fēng)險(xiǎn)，并表明靶向微生物組的療法可能有效預(yù)防或治療AS。

2 腸道菌群在AS治療方面的應(yīng)用

以腸道菌群作為靶點(diǎn)的預(yù)防和治療策略值得研究，因?yàn)楦淖內(nèi)梭w基因組的結(jié)構(gòu)可操作性不大，而腸道菌群在分類學(xué)上的結(jié)構(gòu)以及其基因的搭配和數(shù)目是可變的。其次，可通過表觀遺傳機(jī)制，改變腸道菌群的代謝產(chǎn)物進(jìn)而調(diào)控人體基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，微生物代謝產(chǎn)物丙酸鹽對HLA-B27相關(guān)炎癥性疾病的發(fā)展起到減弱作用，提示微生物來源的生物活性介質(zhì)可能會提供HLA-B27相關(guān)的脊柱關(guān)節(jié)炎的新型治療方法[13]。

2.1 非藥物治療

2.1.1 飲食調(diào)節(jié) ZHANG等[14]對103例AS患者和104例健康人糞便DNA測序分析的橫斷面研究結(jié)果顯示，AS患者的腸道菌群組成與健康對照組存在明顯不同，腸道菌群組成與飲食因素顯著相關(guān)。AS患者在長期低淀粉飲食狀態(tài)下，其疾病活動(dòng)性明顯下降，紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白A水平下調(diào)，這可能與肺炎克雷伯桿菌對碳水化合物的高度依賴性有關(guān)[15]。提示AS患者可通過低碳水化合物飲食調(diào)節(jié)腸道菌群，從而做好日常疾病的自我管理。食物過敏會改變腸道菌群的組成，哺乳動(dòng)物紅肉中主要的天然抗原α-Gal可能在AS的發(fā)病中發(fā)揮潛在作用，因此，AS患者應(yīng)從日常飲食中排除此類過敏食品，包括牛肉、螃蟹和豬肉[16]。MONTOYA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)對AS的發(fā)生具有保護(hù)作用，這可能是由于AS的發(fā)生受腸道菌群影響，而母乳喂養(yǎng)可以影響腸道菌群。此外，AS吸煙患者的腸道菌群β-多樣性較低，且經(jīng)過抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）治療后，其病情活動(dòng)度改善率低于AS非吸煙患者[18]，戒煙有益于AS的治療效果可能與腸道菌群失調(diào)的恢復(fù)有關(guān)。

2.1.2 微生態(tài)制劑和生物活性肽 微生態(tài)制劑具有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、維持腸菌穩(wěn)態(tài)、防止病原體定植等作用。AMDEKAR等[19]研究證明，干酪乳桿菌可能通過降低前列腺素水平，減輕膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎癥，從而預(yù)防關(guān)節(jié)炎。然而，在兩項(xiàng)AS患者的隨機(jī)對照研究中，口服益生菌和安慰劑的效果并沒有明顯區(qū)別[20-21]。生物活性肽是由氨基酸組成的具有多種生理功能的小分子蛋白質(zhì)，易消化吸收，具有作為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的良好前景。LIU等[22]對AS小鼠模型用生物活性肽IQW處理2周后，發(fā)現(xiàn)IQW可調(diào)節(jié)微生物多樣性和組成結(jié)構(gòu)，降低TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-6水平，從而改善AS的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.3 糞便菌群移植（FMT） FMT作為一種將健康個(gè)體糞便移植于患者體內(nèi)以恢復(fù)其腸道菌群穩(wěn)態(tài)的治療手段，在炎癥性腸病、肥胖、糖尿病患者中得到應(yīng)用。在一項(xiàng)FMT和抗生素聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究中，發(fā)現(xiàn)抗生素預(yù)處理后的FMT協(xié)同促進(jìn)了擬桿菌成分的恢復(fù)，這與臨床反應(yīng)和潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度有關(guān)[23]。應(yīng)用FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果受患者年齡、供體、FMT次數(shù)、移植前的處理等多因素的影響，盡管比傳統(tǒng)治療易獲取、成本低、依賴性低、不良反應(yīng)輕，但仍需進(jìn)一步研究[24]。雖然目前尚無應(yīng)用FMT治療AS的案例，但是這種治療策略值得進(jìn)一步探索。

2.2 藥物治療

2.2.1 西藥治療 YANG等[25]發(fā)現(xiàn)，利福昔明可抑制AS進(jìn)展，下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-17A和IL-23水平，恢復(fù)腸屏障功能并抑制Toll樣受體-4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路的激活;同時(shí)改變腸道菌群的組成，并選擇性地促進(jìn)某些益生菌生長。TNF-α對AS的治療效果得到廣泛認(rèn)可。最近的研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α可延緩蛋白聚糖誘導(dǎo)的AS模型小鼠的關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，在血清TNF-α及IL-17降低的同時(shí)，腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)也恢復(fù)至與對照組相似[26]。YIN等[27]對250例受試者的糞便進(jìn)行宏基因組測序，在AS患者糞便中觀察到與HLA-B27呈遞抗原決定簇同源的細(xì)菌肽的富集，未經(jīng)治療的AS患者顯示多肽的豐度和多樣性增加;而在接受TNF拮抗劑治療的患者中，這些多肽有所減少，但相比較于健康組仍然稍高。表明TNF拮抗劑治療的作用機(jī)制可能與潛在的致關(guān)節(jié)炎細(xì)菌多肽減少有關(guān)。

基于AS的腸道真菌相關(guān)研究較少，SOKOL等[28]認(rèn)為，真菌和細(xì)菌生物多樣性的改變可能與兩者在炎癥過程中的相互作用有關(guān)。LI等[10]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用依那西普治療導(dǎo)致觀察到的真菌種類和α多樣性水平更低，而NSAIDs治療并未在AS患者中引起腸道真菌種類數(shù)量的明顯變化。但是，當(dāng)使用真菌與細(xì)菌的多樣性比評估多樣性時(shí)，NSAIDs和依那西普治療后的多樣性均明顯低于健康組?？梢娔c道細(xì)菌與真菌之間存在復(fù)雜的關(guān)系，并且接受不同治療方案的患者存在特定的改變。

在HLA-B27/hβ2M轉(zhuǎn)基因大鼠中，預(yù)防性和治療性地給予抑制IL-17A的抗體可減輕炎癥和病理性新骨形成，提示抑制IL-17A有可能減少中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的新骨形成[29]。蘇金單抗（抗IL-17單克隆抗體）在AS患者的3期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)和抗TNF-α一樣有效，且不良反應(yīng)較少;但不能降低克羅恩病的嚴(yán)重程度，且加劇結(jié)腸炎。一方面反映出IL-17具有組織特異性，對腸道具有保護(hù)作用，但對關(guān)節(jié)有損傷[30-31];另一方面蘇金單抗的治療過程中對腸道菌群的具體影響值得研究。

2.2.2 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS屬“痹證”范疇，通常分為濕熱痹阻型、寒濕痹阻型、痰瘀痹阻型、肝腎虧虛型，其中活動(dòng)期多為濕熱痹阻型[32]，腎督虧虛為其根本。葉雪英等[33]用逐經(jīng)督脈灸療法治療腎虛督寒型AS患者，證明逐經(jīng)督脈灸療法可調(diào)節(jié)腸道微生物的數(shù)量，增強(qiáng)患者的免疫力。范永升[34-35]認(rèn)為，AS治療應(yīng)以除濕止痛為基礎(chǔ)，重視脾胃，脾能運(yùn)濕，同時(shí)濕邪作為AS的主要致病因素，易滯留腸道，影響腸道菌群的生存環(huán)境，致使腸道微生態(tài)失調(diào)。中醫(yī)脾主運(yùn)化與消化功能、免疫功能密切相關(guān)，薏苡仁、蒼術(shù)等運(yùn)脾化濕中藥可顯著改善腸道菌群[36]。阮小風(fēng)[37]應(yīng)用風(fēng)痹方聯(lián)合西藥治療濕熱痹阻型AS患者，可有效降低活動(dòng)期AS患者血清IL-23、IL-17水平。HUANG等[38]

對66份糞便DNA進(jìn)行分組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用塞來昔布的患者3種條件致病菌豐度均增加，而補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂湯不增加機(jī)會致病菌的豐度，表明中藥組在一定程度上可能對腸道微生物群有利?？偟膩碚f，盡管以調(diào)節(jié)腸道菌群為靶點(diǎn)治療AS的中醫(yī)藥研究應(yīng)用不多，但脾虛、濕邪在AS發(fā)病中與腸道菌群關(guān)系密切，提示調(diào)節(jié)腸道菌群的經(jīng)方及針灸等中醫(yī)藥治療應(yīng)用于AS是一種潛在的治療手段。

3 小結(jié)與展望

AS是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，通過研究我們認(rèn)識到腸道菌群失調(diào)與AS密切相關(guān)，以腸道菌群為靶向的調(diào)理或治療如飲食調(diào)節(jié)、抗生素、微生態(tài)制劑、生物制劑、FMT及中醫(yī)藥治療等，這些治療手段在基礎(chǔ)和臨床研究中展現(xiàn)了一定的作用。目前，AS治療首選的非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶等最多的不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)癥狀，緩解AS癥狀，控制病情進(jìn)展很重要;但在這個(gè)過程中如果能夠重視腸道菌群在AS發(fā)病中的重要作用，基于腸道菌群治療AS，能在控制病情的同時(shí)對AS的發(fā)病因素進(jìn)行控制，做到防治結(jié)合。以腸道菌群為靶點(diǎn)調(diào)理治療AS的策略值得探索，但是飲食調(diào)節(jié)、微生態(tài)制劑不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同，其有效性仍需要進(jìn)一步研究;相對來說生物制劑和中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群方面的臨床效果更穩(wěn)定。如果保守治療失敗的話，F(xiàn)MT可能值得一試，與其相關(guān)的動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)有待進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)

[1] ZHAI J，RONG J，LI Q，et al.Immunogenetic study in Chinese population with ankylosing spondylitis：are there specific genes recently disclosed？[J].Clin Dev Immunol，2013，4（1）：419357.

[2] ASQUITH M，ROSENBAUM JT.The interaction between host genetics and the microbiome in the pathogenesis of spondyloarthropathies[J].Curr Opin Rheumatol，2016，28（4）：405-412.

[3] VAN DE WIELE T，VAN PRAET JT，MARZORATI M，et al.How the microbiota shapes rheumatic diseases[J].

Nat Rev Rheumatol，2016，12（7）：398-411.

[4] REHAUME LM，MONDOT S，AGUIRRE DE C?RCER D，et al.ZAP-70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host，leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice[J].Arthritis Rheumatol，2014，66（10）：2780-2792.

[5] KLINGBERG E，MAGNUSSON MK，STRID H，et al.

A distinct gut microbiota composition in patients with ankylosing spondylitis is associated with increased levels of fecal calprotectin[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：248.

[6] WANG WL，XU SY，REN ZG，et al.Application of metagenomics in the human gut microbiome[J].World J Gastroenterol，2015，21（3）：803-814.

[7] ZHOU C，ZHAO H，XIAO XY，et al.Metagenomic profiling of the pro-inflammatory gut microbiota in ankylosing spondylitis[J].J Autoimmun，2020，107（1）：102360.

[8] 周晨.強(qiáng)直性脊柱炎患者腸道菌群特征的宏基因組學(xué)研究：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中CD4+ T淋巴細(xì)胞亞群TCRβ文庫特征研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2018.

[9] 張利龍，許堯，胡雨奇，等.基于ITS2高通量測序研究強(qiáng)直性脊柱炎患者腸道真菌特征[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2018，30（2）：125-131.

[10] LI M，DAI B，TANG Y，et al.Altered bacterial-fungal interkingdom networks in the guts of ankylosing spondylitis patients[J].mSystems，2019，4（2）：e00176-e00180.

[11] KALINKOVICH A，LIVSHITS G.A cross talk between dysbiosis and gut-associated immune system governs the development of inflammatory arthropathies[J].Semin Arthritis Rheum，2019，49（3）：474-484.

[12] ASQUITH M，STERNES PR，COSTELLO M，et al.HLA alleles associated with risk of ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis influence the gut microbiome[J].

Arthritis Rheumatol，2019，71（10）：1642-1650.

[13] ASQUITH M，DAVIN S，STAUFFER P，et al.Intestinal metabolites are profoundly altered in the context of HLA-B27 expression and functionally modulate disease in a rat model of spondyloarthritis[J].Arthritis Rheumatol，2017，69（10）：1984-1995.

[14] ZHANG L，HAN R，ZHANG X，et al.Fecal microbiota in patients with ankylosing spondylitis：Correlation with dietary factors and disease activity[J].Clin Chim Acta，2019，497（1）：189-196.

[15] DI LUCCIA B，CRESCENZO R，MAZZOLI A，et al.

Rescue of fructose-induced metabolic syndrome by antibiotics or faecal transplantation in a rat model of obesity[J].PLoS One，2015，10（8）：e0134893.

[16] NIU Q，WEI W，HUANG Z，et al.Association between food allergy and ankylosing spondylitis：an observational study[J].Medicine （Baltimore），2019，98（6）：e14421.

[17] MONTOYA J，MATTA NB，SUCHON P，et al.Patients with ankylosing spondylitis have been breast fed less often than healthy controls：a case-control retrospective study[J].Ann Rheum Dis，2016，75（5）：879-882.

[18] ZHANG F，MA C，ZHANG B，et al.Dynamic changes in gut microbiota under the influence of smoking and TNF-alpha-blocker in patients with ankylosing spondylitis[J].Clin Rheumatol，2020，39（9）：2653-2661.

[19] AMDEKAR S，SINGH V，SINGH R，et al.Lactobacillus casei reduces the inflammatory joint damage associated with collagen-induced arthritis （CIA） by reducing the pro-inflammatory cytokines：Lactobacillus casei：COX-2 inhibitor[J].J Clin Immunol，2011，31（2）：147-154.

[20] JENKS K，STEBBINGS S，BURTON J，et al.Probiotic therapy for the treatment of spondyloarthritis：a randomized controlled trial[J].J Rheumatol，2010，37（10）：2118-2125.

[21] BROPHY S，BURROWS CL，BROOKS C，et al.Internet-based randomised controlled trials for the evaluation of complementary and alternative medicines：probiotics in spondyloarthropathy[J].BMC Musculoskelet Disord，2008，9（1）：4.

[22] LIU G，MA Y，YANG Q，et al.Modulation of inflammatory response and gut microbiota in ankylosing spondylitis mouse model by bioactive peptide IQW[J].

J Appl Microbiol，2020，128（6）：1669-1677.

[23] ISHIKAWA D，SASAKI T，OSADA T，et al.Changes in intestinal microbiota following combination therapy with fecal microbial transplantation and antibiotics for ulcerative colitis[J].Inflamm Bowel Dis，2017，23（1）：116-125.

[24] 臧思源，柳越冬.潰瘍性結(jié)腸炎與糞便菌群移植研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，20（11）：101-104.

[25] YANG L，LIU B，ZHENG J，et al.Rifaximin alters intestinal microbiota and prevents progression of ankylosing spondylitis in mice[J].Front Cell Infect Microbiol，2019，9（1）：44.

[26] LIU B，YANG L，CUI Z，et al.Anti-TNF-alpha therapy alters the gut microbiota in proteoglycan-induced ankylosing spondylitis in mice[J].Microbiologyopen，2019，8（12）：e927.

[27] YIN J，STERNES PR，WANG M，et al.Shotgun metagenomics reveals an enrichment of potentially cross-reactive bacterial epitopes in ankylosing spondylitis patients，as well as the effects of TNFi therapy upon microbiome composition[J].Ann Rheum Dis，2020，79（1）：132-140.

[28] SOKOL H，LEDUCQ V，ASCHARD H，et al.Fungal microbiota dysbiosis in IBD[J].Gut，2017，66（6）：1039-1048.

[29] VAN TOK MN，VAN DUIVENVOORDE LM，KRAMER I，et al.Interleukin-17A inhibition diminishes inflammation and new bone formation in experimental spondyloarthritis[J].Arthritis Rheumatol，2019，71（4）：612-625.

[30] BAETEN D，BARALIAKOS X，BRAUN J，et al.Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet，2013，382（9906）：1705-1713.

[31] HUEBER W，SANDS BE，LEWITZKY S，et al.Secukinumab，a human anti-IL-17A monoclonal antibody，for moderate to severe Crohn's disease：unexpected results of a randomised，double-blind placebo-controlled trial[J].

Gut，2012，61（12）：1693-1700.

[32] 吳超，婁玉鈐，楊亞飛，等.強(qiáng)直性脊柱炎中醫(yī)辨證分型研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（6）：69-72.

[33] 葉雪英，馬春杰，蘇淑儀，等.逐經(jīng)督脈灸療法對腎虛督寒型的強(qiáng)直性脊柱炎患者腸道微生物和腸黏膜免疫反應(yīng)的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（3）：270-274.

[34] 楊科朋，高祥福，王新昌，等.范永升教授治療脊柱關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（7）：33-35.

[35] 聞向暉，劉秋萍，余怡然，等.內(nèi)濕致病與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系[J].中醫(yī)雜志，2018，59（16）：1377-1379.

[36] 李明丹，黃立建，賈林，等.復(fù)方薏苡仁方對小鼠腸道菌群及微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2018，30（1）：14-18，30.

[37] 阮小風(fēng).風(fēng)痹方聯(lián)合西藥治療濕熱痹阻型強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[38] HUANG R，LI F，ZHOU Y，et al.Metagenome-wide association study of the alterations in the intestinal microbiome composition of ankylosing spondylitis patients and the effect of traditional and herbal treatment[J].

J Med Microbiol，2019，69（6）：797-805.

收稿日期：2020-03-03;修回日期：2020-05-27