韓露，王同興，肖智勇，周文霞，張永祥

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

2002年末以來，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）等冠狀病毒的傳播，不僅導(dǎo)致了嚴(yán)重的人類疾病，威脅民眾的生命安全，還引發(fā)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生危機(jī)，造成了巨大經(jīng)濟(jì)損失［1-3］。因SARS-CoV-2 感染引起的COVID-19已在全球范圍內(nèi)大流行，成為自1918 年流感大流行暴發(fā)以來最大的公共衛(wèi)生、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)危機(jī)。然而，迄今尚無針對(duì)冠狀病毒的特效防治藥物。此次疫情發(fā)生后，我國迅速啟動(dòng)了包括藥物篩選、研發(fā)等在內(nèi)的科技攻關(guān)計(jì)劃，首先對(duì)已上市或處于臨床研究階段的對(duì)COVID-19可能有效的藥物進(jìn)行了篩選和研究，發(fā)現(xiàn)一些具有抗SARS-CoV-2活性的藥物，如氯喹（chloroquine）、羥氯喹（hydroxychloroquine）、法匹拉韋（favipiravir）和瑞德西韋（remdesivir）等［4］。隨著疫情進(jìn)展，國外也開展了抗SARSCoV-2 藥物的研發(fā)，但這些藥物療效有待進(jìn)一步研究確定。隨后進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，氯喹不能有效阻止SARS-CoV-2 入侵肺細(xì)胞［5］，提示氯喹可能對(duì)治療COVID-19 療效欠佳。深入研究并闡明SARSCoV-2的生物學(xué)特性、感染和致病等機(jī)制，尋找有效靶標(biāo)，研發(fā)療效及安全性好的抗SARS-CoV-2 藥物是當(dāng)前的迫切需求。本文介紹SARS-CoV-2 的組成和生存周期，綜述其潛在的靶點(diǎn)和藥物研發(fā)現(xiàn)狀，為快速有效地研發(fā)COVID-19 防治藥物提供參考。

1 SARS-CoV-2結(jié)構(gòu)與生存周期

導(dǎo)致COVID-19 的病原體SARS-CoV-2 是一組高度多樣、具包膜的正義單鏈RNA 病毒，與SARS-CoV 和MERS-CoV 同屬于β 冠狀病毒［1］。SARS-CoV-2 的基因組成和功能與已知冠狀病毒具有高度相似性［6］。SARS-CoV-2 基因組由多達(dá)29 個(gè)開放閱讀框和一些附屬基因組成，長(zhǎng)度約30 kb［1］。SARS-CoV-2 確切的功能蛋白數(shù)目雖尚待確定，但至少有16 種非結(jié)構(gòu)蛋白、4 種結(jié)構(gòu)蛋白和6～7種輔助蛋白得到了確認(rèn)。

1.1 結(jié)構(gòu)

冠狀病毒屬病毒顆粒由外層的包膜和內(nèi)層的核衣殼構(gòu)成，包膜與細(xì)胞膜一樣同為磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，其中包含由病毒基因組編碼的結(jié)構(gòu)蛋白包括刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）、包膜蛋白（envelope protein，E 蛋白）和膜蛋白（membrane protein，M 蛋白），核衣殼則由核衣殼蛋白（nucleocapsid protein，N蛋白）和病毒RNA組裝而成（圖1A）。

S 蛋白在病毒-細(xì)胞受體相互作用中起著關(guān)鍵作用，對(duì)抗病毒藥物或疫苗的開發(fā)具有重要意義。S蛋白由S1亞基和S2亞基組成，其中S1具有與受體結(jié)合的功能，而S2 則介導(dǎo)隨后與宿主細(xì)胞膜融合［3］。S1 亞基的受體結(jié)合域（receptor-binding domain，RBD）與宿主受體結(jié)合，觸發(fā)S2 亞基的構(gòu)象變化，使病毒和宿主細(xì)胞膜接近并產(chǎn)生融合［7］（圖1B）。E蛋白是一種小型膜結(jié)合蛋白，參與病毒裝配和出芽等。M 蛋白是冠狀病毒最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，主要功能是維持病毒包膜的形狀，并可將其他結(jié)構(gòu)蛋白募集到“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基中間室（endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment，ERGIC）”以介導(dǎo)病毒組裝和出芽。N蛋白的主要作用是與病毒基因組RNA結(jié)合并形成螺旋狀核糖核蛋白，參與基因組保護(hù)、病毒RNA 復(fù)制、病毒體組裝和免疫逃逸。

非結(jié)構(gòu)蛋白主要由冠狀病毒的2個(gè)功能開放閱讀框（open reading frame，ORF）1a 和ORF1b 編碼。ORF1a/b 翻譯出多聚蛋白1a（polyprotein 1a，pp1a）和pp1ab，它們被木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papainlike protease，PLpro）和3-胰凝乳樣蛋白酶（3Clike protease，3CLpro）分割產(chǎn)生多個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，其中包括參與病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）和解旋酶等［3，8］（圖1）。

SARS-CoV-2 作為冠狀病毒屬成員，其基因組和結(jié)構(gòu)組成與其他冠狀病毒基本相同，而基因組中的關(guān)鍵位點(diǎn)差異導(dǎo)致SARS-CoV-2 的不同致病特點(diǎn)及感染后果［9］。其結(jié)構(gòu)蛋白中的S蛋白在病毒吸附和穿入細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，E蛋白、M蛋白和N蛋白則對(duì)于病毒的裝配起關(guān)鍵作用；非結(jié)構(gòu)蛋白包括病毒的酶以及由非結(jié)構(gòu)蛋白組成的復(fù)制復(fù)合體，在病毒完成整個(gè)生命周期中起關(guān)鍵作用。這些蛋白、病毒結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)膜以及結(jié)構(gòu)和復(fù)制中的核酸都可成為抗病毒的重要靶點(diǎn)。由于病毒生存周期高度依賴宿主，所有參與病毒生存周期的宿主蛋白也都可成為重要的抗病毒宿主靶點(diǎn)。

1.2 復(fù)制周期

SARS-CoV-2 復(fù)制周期與其他冠狀病毒相似，包括吸附、穿入、脫殼、核酸和蛋白質(zhì)合成、裝配和釋放5 個(gè)步驟。吸附：首先SARS-CoV-2 通過S 蛋白與宿主表面受體蛋白結(jié)合，實(shí)現(xiàn)吸附作用（圖2①）。冠狀病毒可吸附的宿主蛋白包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）、氨肽酶N（aminopeptidase N）和CD147等，而目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 可以利用ACE2 或CD147 實(shí)現(xiàn)吸附［10-13］。穿入：吸附之后，SARS-COV-2 可通過2種途徑穿入細(xì)胞（圖2①），一種是胞內(nèi)體途徑，另一種是細(xì)胞表面非胞內(nèi)體途徑［3］。其中胞內(nèi)體途徑需要依靠低pH 值環(huán)境以及pH 依賴性的半胱氨酸蛋白酶，從而促進(jìn)膜融合反應(yīng)［14-15］。冠狀病毒穿入的非胞內(nèi)體途徑依賴其他宿主蛋白酶，如跨膜蛋白酶絲氨酸2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）和跨膜蛋白酶絲氨酸11D（transmembrane protease serine 11D，TMPRSS11D）。蛋白酶可將S 蛋白切割成S1 和S2 亞基，從而激活S 蛋白，促進(jìn)非胞內(nèi)體途徑進(jìn)入［16-17］。脫殼：穿入之后冠狀病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)解體，將核衣殼和病毒RNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中（圖2②）。核酸和蛋白質(zhì)合成：在核酸和蛋白質(zhì)合成階段，ORF1a/b 翻譯為pp1a 和pp1ab（圖2③），病毒基因組RNA 開始復(fù)制（圖2④）［8］。pp1a 和pp1ab 被PLpro 和3CLpro 裂解產(chǎn)生大量非結(jié)構(gòu)蛋白，并形成復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。冠狀病毒復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的疏水結(jié)構(gòu)域附著在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，產(chǎn)生冠狀病毒復(fù)制結(jié)構(gòu)［18-19］。病毒基因組RNA的全長(zhǎng)正鏈轉(zhuǎn)錄形成全長(zhǎng)負(fù)鏈模板，負(fù)鏈模板用于合成新的全長(zhǎng)基因組RNA［3，8］。病毒復(fù)制結(jié)構(gòu)合成亞基因組RNA（subgenomic RNA）和各種結(jié)構(gòu)蛋白的mRNA（圖2⑤），并產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白（圖2⑥）［3，8］。裝配和釋放：最后在裝配和釋放階段，N蛋白和全長(zhǎng)基因組RNA組裝形成螺旋狀核衣殼，核衣殼與S蛋白、E蛋白和M蛋白形成組裝的成熟病毒（圖2⑦和⑧），組裝完成的病毒通過胞吐釋放到細(xì)胞外，繼續(xù)新的病毒復(fù)制周期（圖2⑨）［6］。

圖1 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）基因組結(jié)構(gòu)和刺突糖蛋白（S蛋白）介導(dǎo)的與宿主細(xì)胞融合.A：SARS-CoV-2基因組結(jié)構(gòu)及其蛋白組成；其中數(shù)字表示基因組結(jié)構(gòu)堿基序列位置，數(shù)字～數(shù)字表示編碼蛋白的基因組區(qū)間；B：S蛋白通過不同構(gòu)象實(shí)現(xiàn)與細(xì)胞受體結(jié)合介導(dǎo)膜融合.ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2；RBD：受體結(jié)合域；PLpro：木瓜蛋白酶樣蛋白酶；3CLpro：3-胰凝乳樣蛋白酶；RdRp：RNA依賴性RNA聚合酶；E蛋白：包膜蛋白；M蛋白：膜蛋白；N蛋白：核衣殼蛋白.

2 靶向SARS-CoV-2與相關(guān)藥物研發(fā)

SARS-CoV-2 是一種高度宿主依賴的病原體，因此靶SARS-CoV-2 病毒本身或靶向宿主的治療手段都可發(fā)揮作用。針對(duì)SARS-CoV-2的吸附、穿入、脫殼、核酸和蛋白質(zhì)合成、裝配和釋放5 個(gè)步驟的每個(gè)階段都可實(shí)現(xiàn)抗病毒效果。目前針對(duì)病毒結(jié)構(gòu)蛋白（圖2a）、病毒的酶（圖2b）、病毒的復(fù)制復(fù)合體（圖2c）和病毒核酸、核苷酸及脂質(zhì)膜（圖2d）的藥物研究取得了一定進(jìn)展。由于病毒的生命周期本身高度依賴宿主，因此針對(duì)宿主在各階段發(fā)揮作用的分子也可產(chǎn)生抗病毒效果。目前針對(duì)參與病毒入侵的膜受體和蛋白酶（圖2e）、細(xì)胞內(nèi)吞作用（圖2f）、其他參與病毒復(fù)制的信號(hào)通路（圖2g）以及免疫調(diào)節(jié)（圖2h）（表1）［6］的藥物研究取得一定進(jìn)展。

2.1 病毒自身靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

冠狀病毒整個(gè)生命周期中可作為靶點(diǎn)的分子包括病毒的結(jié)構(gòu)蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白（包括關(guān)鍵的酶以及由非結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)成的復(fù)制復(fù)合體）以及病毒的核酸。這些分子共同組成病毒來源的COVID-19治療靶點(diǎn)。下面將分別敘述這些靶點(diǎn)的靶向藥物。

2.1.1 病毒結(jié)構(gòu)蛋白靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

感染性病毒顆粒中的結(jié)構(gòu)蛋白可以作為抗病毒藥物的靶點(diǎn)。根據(jù)冠狀病毒的結(jié)構(gòu)可知其主要結(jié)構(gòu)蛋白包括S 蛋白、E 蛋白、M 蛋白和N 蛋白（圖2a），其中S 蛋白作為冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的重要蛋白可與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合，幫助病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［9，20-22］。因此，以S 蛋白為靶點(diǎn)是抗冠狀病毒藥物研發(fā)的重要策略。

圖2 SARS-CoV-2復(fù)制周期及藥物靶向策略.CD147：基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)子；TMPRSS2：跨膜蛋白酶絲氨酸2；ERK：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；Akt：蛋白激酶B；mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；IL-1：白細(xì)胞介素1；?：病毒復(fù)制周期涉及的步驟；—：藥物靶向策略.

針對(duì)S 蛋白的抗體在SARS-CoV 和MERSCoV 病毒中已經(jīng)表現(xiàn)出抗病毒活性。在SARSCoV研究中，部分SARS 患者在癥狀發(fā)作后接受恢復(fù)期患者血漿治療后出院率顯著升高，且死亡率降低，而這些血漿中含有靶向SARS-CoV-S 的抗體［23-24］。在MERS-CoV研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于利用腺病毒載體表達(dá)人源DPP4基因的MERS-CoV 感染的BALB/c 小鼠模型，含MERS-CoV-S 抗體的血清可以阻斷病毒附著并加速體內(nèi)病毒的清除［25］。在SARS-CoV-2 S 蛋白抗體研發(fā)中發(fā)現(xiàn)，人源化單克隆抗體H014 可在nmol 水平通過與S 蛋白R(shí)BD 結(jié)合以中和SARS-CoV-2，并在ACE2 人源化小鼠模型中降低感染肺部的病毒滴度，預(yù)防肺部病變［26］。單克隆抗體COV2-2196 和COV2-2130 也能夠靶向RBD，阻斷病毒與ACE2 受體結(jié)合，并在小鼠和恒河猴模型得到驗(yàn)證［27］。對(duì)于病毒頻繁突變可能產(chǎn)生的耐藥問題，可能通過多抗體聯(lián)合治療的方法解決。已有研究表明，2 種或以上靶向非交叉耐藥表位或S蛋白不同區(qū)域的單克隆抗體有助于減少病毒突變導(dǎo)致的免疫逃逸現(xiàn)象［28］。

靶向S 蛋白的多肽藥物也具有抗病毒活性，提示這類藥物在COVID-19防治中具有良好的應(yīng)用前景。在抗SARS和MERS的體外藥物實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)S蛋白的抗病毒肽類均顯著減少感染導(dǎo)致的細(xì)胞空斑形成［29-30］。而在MERS感染的小鼠模型中，抗病毒肽HP2P-M2表現(xiàn)出保護(hù)作用，且與干擾素β聯(lián)合使用時(shí)具有增效作用［31］。靶向S 蛋白的多肽藥物對(duì)SARS-COV-2 感染也具有對(duì)抗作用，基于SARS-CoV和MERS-CoV的抑制劑EK1開發(fā)的脂肽EK1C4，體外應(yīng)用對(duì)SARS-CoV-2膜融合過程有顯著抑制作用，并能保護(hù)小鼠模型不受HCoVOC43 感染，提示其對(duì)SARS-CoV-2 感染的防治作用［32］。針對(duì)S 蛋白不同區(qū)域的抗病毒肽可具有協(xié)同作用，并克服病毒的耐藥突變［33］。

靶向S蛋白的其他蛋白類藥物在冠狀病毒感染模型上也表現(xiàn)出治療效果。如格瑞弗森（griffithsin）是從一種紅藻中分離得到的抗病毒蛋白［34］，能與冠狀病毒S蛋白上的寡糖特異性結(jié)合［35］，并在體外模型和感染SARS-CoV 的小鼠模型中表現(xiàn)出對(duì)冠狀病毒的抑制作用。然而其對(duì)SARS-CoV-2 的治療效果尚未見報(bào)道。

靶向S蛋白的小分子藥物也同樣受到關(guān)注。如在體外實(shí)驗(yàn)中，阿比朵爾（arbidol）具有抗SARS-CoV 的活性［36］，其可能通過作用于S 蛋白發(fā)揮作用。阿比朵爾也在COVID-19患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。來自69例COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)顯示，阿比朵爾治療組病死率（0%）明顯低于未使用阿比朵爾組（16%）［37］。然而后續(xù)也有研究顯示阿比朵爾并未表現(xiàn)出明確藥效［38］。

表1 冠狀病毒靶點(diǎn)和具有潛在作用的藥物

續(xù)表1

冠狀病毒其他的結(jié)構(gòu)蛋白，包括E蛋白、M蛋白和N 蛋白，不僅是病毒組裝必需的蛋白，而且部分蛋白還具有抑制宿主免疫反應(yīng)以促進(jìn)病毒復(fù)制的功能。例如，SARS-CoV-M蛋白具有干擾素拮抗活性，SARS-CoV-N 蛋白可抑制由shRNA 或siRNA觸發(fā)的RNA 干擾［39-40］，且靶向SARS-CoV E 蛋白、M 蛋白和N 蛋白，ORF3a，ORF7a 或ORF7b 的siRNA 能夠抑制病毒在體外模型中的復(fù)制［41］，說明S蛋白以外的結(jié)構(gòu)蛋白也可能成為抗病毒靶點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)部分靶向E 蛋白和N 蛋白的化合物具有一定抗病毒活性，如SARS-CoV 和HCoV 229E 的E蛋白抑制劑阿米洛利（amiloride），與HCoV-OC43中N 蛋白的N 端結(jié)構(gòu)域結(jié)合的PJ34 等［42-44］。然而總的看來，以S 蛋白以外的其他結(jié)構(gòu)蛋白為靶點(diǎn)的藥物研究仍然較少，是否具有良好的研發(fā)前景目前尚難判斷。

2.1.2 病毒酶靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

病毒基因組除編碼結(jié)構(gòu)蛋白外，還編碼了大量的非結(jié)構(gòu)蛋白，其中病毒酶在病毒生命周期發(fā)揮重要作用（圖2b），是潛在的治療靶點(diǎn)，包括蛋白水解酶和復(fù)制酶等。在病毒的生命周期中，蛋白水解酶類的PLpro 和3CLpro 通過水解病毒的復(fù)制酶多聚蛋白，產(chǎn)生的大量非結(jié)構(gòu)蛋白，進(jìn)而形成病毒的復(fù)制；RdRp 和解旋酶在病毒的復(fù)制復(fù)合物過程中分別催化RNA 合成和RNA 雙鏈解旋過程。PLpro、3CLpro、RdRp 和解旋酶在病毒生命周期中的重要作用決定了它們極可能成為有效的抗病毒靶點(diǎn)，針對(duì)這些病毒酶的靶向藥物研發(fā)也取得了一定的進(jìn)展。

PLpro 作為冠狀病毒的一個(gè)關(guān)鍵蛋白水解酶，在多聚蛋白水解、去泛素化等方面發(fā)揮作用［45-47］。病毒PLpro蛋白的晶體結(jié)構(gòu)解析促進(jìn)了對(duì)PLpro蛋白功能的了解和靶向分子的發(fā)現(xiàn)［48］，然而目前發(fā)現(xiàn)的某些SARS-CoV 的PLpro 抑制劑卻不能抑制病毒復(fù)制［49-51］。而且不同的冠狀病毒（例如SARSCoV 和MERS-CoV）的PLpro 蛋白結(jié)構(gòu)具有差異，目前發(fā)現(xiàn)的PLpro 抑制劑無法發(fā)揮廣譜作用［52-53］。因此，針對(duì)SARS-CoV-2 的PLpro 靶向藥物研究應(yīng)關(guān)注其PLpro 蛋白與其他病毒的同源性，及其在細(xì)胞和動(dòng)物模型中的活性。

3CLpro 是另一種冠狀病毒病毒復(fù)制所需要的水解酶，可通過分解病毒復(fù)制中產(chǎn)生的復(fù)制酶多聚蛋白發(fā)揮作用。已有研究表明，多種藥物可靶向SARS的3CLpro蛋白［54］，部分抑制劑在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出廣譜的抗冠狀病毒活性［55-56］。已經(jīng)上市的用于治療HIV 感染的蛋白酶抑制劑洛匹那韋是一種3CLpro抑制劑，在多種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出單用或聯(lián)合使用的抗MERS-CoV 或SARS-CoV 活性［25，57-61］。針對(duì)SARS-CoV-2 的3CLpro 蛋白的晶體結(jié)構(gòu)解析和藥物篩選也發(fā)現(xiàn)部分能夠抑制3CLpro蛋白活性的小分子，其中依布硒（ebselen）在細(xì)胞模型中表現(xiàn)出活性［62］。

參與病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的RNA 依賴性RdRp 是冠狀病毒復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的重要組成部分，參與基因組和亞基因組RNA 的產(chǎn)生。核苷（酸）類似物通過抑制RdRp的功能發(fā)揮作用。核苷類似物利巴韋林（ribavirin）是一種具有廣譜抗病毒活性的鳥嘌呤類似物，用于治療嚴(yán)重呼吸道合胞病毒感染、丙型肝炎病毒感染和病毒性出血熱，其確切的作用機(jī)制尚不清楚，但抑制mRNA 加帽和誘導(dǎo)RNA 依賴性病毒復(fù)制中的突變對(duì)治療包括冠狀病毒在內(nèi)的多種RNA病毒感染至關(guān)重要［63］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利巴韋林在體外能夠抑制SARS-CoV-2復(fù)制［4］。然而，用利巴韋林治療SARS患者和MERS患者的結(jié)果并未顯示出明顯的臨床獲益［64-67］。此外，使用大劑量利巴韋林的嚴(yán)重副作用也限制了其在嚴(yán)重冠狀病毒感染患者中的臨床應(yīng)用［2，64］。腺苷類似物BCX4430 作為一種非專一的RNA 鏈終止劑，可抑制多種RNA 病毒的RdRp，包括SARS-CoV 和MERS-CoV等冠狀病毒以及埃博拉和馬爾堡病毒等絲狀病毒［68］。其他核苷類似物，如阿昔洛韋（aciclovir）在體外可抑制MERS-CoV 和HCoV-NL63［69］。2014 年，法匹拉韋在日本批準(zhǔn)上市，用于甲型和乙型流感的治療，其安全性良好［70］。研究表明，法匹拉韋在體外對(duì)SARS-COV-2 有一定的抑制作用［4］。且在深圳開展的一項(xiàng)開放性非隨機(jī)對(duì)照研究中顯示，其對(duì)COVID-19 疾病進(jìn)展和病毒清除具有作用，法匹拉韋治療組病毒清除中位時(shí)間更短（內(nèi)距2.5～9.0 d），與對(duì)照組（內(nèi)距8.0～13.0 d）相比差異顯著（P<0.01），法匹拉韋治療組胸部CT 改善率（91.43%）也顯著高于對(duì)照組（62.22%）（P=0.004）［71］。法匹拉韋仿制藥阿維法韋（avifavir）已在俄羅斯獲批用于COVID-19 治療（https：//rdif.ru/Eng_full-News/5224/），而印度也批準(zhǔn)了法匹拉韋用于輕度至中度COVID-19 患者的治療（https：//www.glenmarkpharma.com/sites/default/files/Indian-regulatorapproves-Favipiravir-for-the-treatment-of-mild-tomoder.pdf）。瑞德西韋作為靶向RdRp 的抗RNA病毒的新型核苷類似物被廣泛關(guān)注并嘗試用于治療SARS-CoV-2感染［4，72-73］。晶體結(jié)構(gòu)研究表明瑞德西韋對(duì)SARS-CoV-2 的RdRp 具有靶向作用［74］。瑞德西韋較早開展用于治療COVID-19 的臨床研究［75］。在中國的一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT04257656）中，瑞德西韋不能使COVID-19重癥患者明顯獲益，但在癥狀持續(xù)時(shí)間≤10 d的患者中，瑞德西韋治療組的臨床改善時(shí)間比安慰劑組更短（風(fēng)險(xiǎn)比1.52，95%置信區(qū)間為［0.95～2.43］）［76］。而美國的一項(xiàng)RCT 研究以及一項(xiàng)國際的同情用藥試驗(yàn)則支持瑞德西韋對(duì)COVID-19患者的臨床獲益，瑞德西韋組患者的中位恢復(fù)時(shí)間為11 d，顯著小于安慰劑組的15 d（P<0.01）［77］。2020年5月1日，美國食品藥品管理局宣布瑞德西韋獲得緊急使用授權(quán)（emergency use authorization）。隨后，日本、印度、英國和歐盟等也批準(zhǔn)了瑞德西韋用于COVID-19治療或緊急使用。然而瑞德西韋抗SARS-CoV-2 的作用和安全性等還有待進(jìn)一步觀察和研究。一種新的核苷類似物EIDD-1931在細(xì)胞模型上表現(xiàn)出對(duì)SARS-CoV-2 及其他病毒的抑制作用，并且對(duì)瑞德西韋耐藥的病毒依然有效。口服其前體藥物EIDD-2801 可抑制冠狀病毒感染的小鼠模型體質(zhì)量降低和肺部出血現(xiàn)象［78］。與其他病毒靶標(biāo)類似，冠狀病毒RdRp 的突變可導(dǎo)致耐藥性問題。除核苷類似物外，靶向RdRp 的siRNA分子對(duì)SARS-CoV也有抑制作用，然而由于siRNA遞送困難，尚難進(jìn)行臨床應(yīng)用［79-80］。

解旋酶在冠狀病毒復(fù)制周期中催化雙核苷酸鏈解旋成單鏈。由于不同冠狀病毒的解旋酶高度同源，針對(duì)解旋酶的抑制劑可具有廣譜活性。解旋酶抑制劑根據(jù)其作用機(jī)制差別可分為ATP 酶活性和非ATP 酶活性2 種不同類型。其中靶向ATP 酶發(fā)揮活性的某些抑制劑，如巴拿寧（bananins）和2，6-雙芳甲氧-5-羥色酮（2，6-bis-arylmethyloxy-5-hydroxychromones）可在體外抑制SARS-CoV 復(fù)制［81-82］。然而，這些化合物對(duì)細(xì)胞ATP酶或激酶的抑制所產(chǎn)生的毒性不利于臨床應(yīng)用。而非ATP 酶活性的冠狀病毒螺旋酶抑制劑如SSYA 10-001，可選擇性抑制螺旋酶的解旋活性，從而抑制包括SARS-CoV 和MERS-CoV 等在內(nèi)的多種冠狀病毒［83-84］。因此，針對(duì)SARS-CoV-2的解旋酶研發(fā)非ATP 酶活性的抑制劑，有利于減小副作用，提高成藥性。

2.1.3 病毒復(fù)制復(fù)合體靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

病毒的復(fù)制復(fù)合體由多種非結(jié)構(gòu)蛋白組成，由于病毒的核酸合成依賴于冠狀病毒復(fù)制復(fù)合物。因此，以該復(fù)合體為靶點(diǎn)進(jìn)行治療可起到抗病毒作用（圖2c）。針對(duì)病毒復(fù)制復(fù)合體進(jìn)行抗病毒研發(fā)的研究較少。已發(fā)現(xiàn)針對(duì)該復(fù)合物的藥物K22 在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)多種冠狀病毒的抑制活性，而對(duì)組成復(fù)合體的非結(jié)構(gòu)蛋白NSP6 發(fā)生突變的HCoV 229E 病毒則表現(xiàn)出耐藥性［18］，提示該藥物作用靶點(diǎn)與該蛋白有關(guān)。由于復(fù)制復(fù)合體組成復(fù)雜，針對(duì)哪些非結(jié)構(gòu)蛋白設(shè)計(jì)藥物可發(fā)揮抗病毒作用仍不明確，為相關(guān)藥物的研發(fā)帶來了一定困難。

2.1.4 靶向病毒核酸、核苷酸和脂質(zhì)膜的藥物

SARS-CoV-2 病毒的生命周期中除了上述蛋白外，核酸及組成核酸的核苷酸以及其結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)膜均發(fā)揮了重要作用（圖2d）。針對(duì)這些非蛋白類靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)也可具有抗病毒作用。

核酸和核苷酸作為SARS-CoV-2 的遺傳物質(zhì)和結(jié)構(gòu)單元，承載著病毒的基因組信息，并在蛋白合成中發(fā)揮作用。靶向核苷或核苷酸的藥物通常具有廣譜抗病毒活性。霉酚酸酯通過非競(jìng)爭(zhēng)性可逆性抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，其作為一種對(duì)乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和登革病毒等具有廣泛抗病毒作用的藥物，在體外模型中表現(xiàn)出對(duì)冠狀病毒的抑制活性［85］。然而在MERS-CoV 感染的動(dòng)物模型中卻表現(xiàn)出加重感染的癥狀［61］，這可能與其強(qiáng)烈抑制T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞增殖作用相關(guān)。因此，單獨(dú)使用這類藥物在整體水平未必起到很好的治療作用。

靶向核酸的藥物主要是RNA酶。RNA酶作為催化特定生化反應(yīng)的RNA分子，在體外篩選模型中可以抑制冠狀病毒RNA 表達(dá)［86］。然而由于這類分子會(huì)在體內(nèi)迅速降解導(dǎo)致其難以應(yīng)用于臨床治療。

SARS-CoV-2 作為一種包膜病毒，脂質(zhì)膜是形成病毒結(jié)構(gòu)的重要組成部分，針對(duì)病毒脂質(zhì)膜的靶向藥物也可發(fā)揮抗病毒作用。LJ001和LJ103通過產(chǎn)生單態(tài)氧分子破壞病毒脂質(zhì)膜，對(duì)多種冠狀病毒有抑制作用，有潛力成為一類新的抗病毒藥物［87-90］。

2.2 宿主靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

2.2.1 膜受體和蛋白酶靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

SARS-CoV-2 利用特定的宿主受體和蛋白酶進(jìn)入細(xì)胞并復(fù)制（圖2e）。靶向參與病毒入侵的膜受體和蛋白酶進(jìn)行藥物研發(fā)可抑制冠狀病毒的感染。

病毒利用的宿主受體可通過特異性抗體、肽或功能性抑制劑進(jìn)行靶向干預(yù)。DPP4 是MERSCoV入侵依賴的膜受體，DPP4單抗可抑制MERSCoV 進(jìn)入細(xì)胞［91］。ACE2 是SARS-CoV 和SARSCoV-2 入侵依賴的膜受體，在SARS-CoV 的治療中，小分子進(jìn)入抑制劑N-（2-氨基乙基）-1-氮雜環(huán)丙烷胺〔N-（2-aminoethyl）-1-aziridineethanamine，NAAE〕在體外實(shí)驗(yàn)中抑制ACE2 介導(dǎo)的細(xì)胞融合［92］。在SARS-CoV-2 治療的體外實(shí)驗(yàn)中，抗CD147 人源化抗體美泊珠單抗（meplazumab）可抑制SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞［13］。重組人可溶性ACE2在細(xì)胞模型中可以顯著抑制SARS-CoV-2感染能力，在小鼠模型無效果，但對(duì)于工程化的人血管和腎器官，可抑制其感染，提示重組人可溶性ACE2可用于阻斷SARS-CoV-2早期感染［93］。然而針對(duì)這些受體的藥物尚未在人體上證明有效，而應(yīng)用這類藥物時(shí)需要綜合考慮這些靶點(diǎn)本身在人體的基本生理作用以及免疫方面的副作用。

冠狀病毒通過2 種不同途徑，即胞內(nèi)體途徑和非胞內(nèi)體途徑進(jìn)入宿主細(xì)胞［3］。胞內(nèi)體途徑需要依賴宿主的蛋白酶如半胱氨酸蛋白酶，其抑制劑如K11777可以抑制冠狀病毒的胞內(nèi)體入侵［94］。半胱氨酸蛋白酶抑制劑可對(duì)多種有包膜RNA 病毒表現(xiàn)出抗病毒活性［94-97］。而絲氨酸蛋白酶TMPRSS2介導(dǎo)冠狀病毒非胞內(nèi)體進(jìn)入途徑，其抑制劑卡莫司他（camostat）在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)SARS-CoV，MERS-CoV 和SARS-CoV-2 的抑制活性，并提高SARS-CoV感染模型小鼠存活率［16-17，94］。弗林蛋白酶在MERS-CoV進(jìn)入中也起重要作用，阻斷弗林蛋白酶可以在MERS-COV的體外模型中抑制病毒進(jìn)入和細(xì)胞融合［98］。針對(duì)SARS-CoV-2 胞內(nèi)體途徑進(jìn)入細(xì)胞所依賴的蛋白酶進(jìn)行藥物干預(yù)，可取得一定的治療效果，但由于病毒進(jìn)入細(xì)胞途徑多樣，利用的蛋白酶種類亦多樣，因此，單獨(dú)干預(yù)可能效果有限，臨床應(yīng)用時(shí)可考慮多藥聯(lián)用以增強(qiáng)藥效。

靶向宿主內(nèi)參與病毒入侵的膜受體和蛋白酶的藥物可抑制冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞從而發(fā)揮抗病毒作用，但可能給宿主帶來副作用，應(yīng)考慮與不同機(jī)制的藥物聯(lián)合使用。如使用不同藥物分別阻斷病毒的胞內(nèi)體途徑或非胞內(nèi)體途徑，可能取得更優(yōu)的效果。

2.2.2 細(xì)胞內(nèi)吞作用靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

在SARS-CoV-2的胞內(nèi)體途徑中，病毒通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞并釋放病毒核酸，開始細(xì)胞內(nèi)的生命周期。靶向這一途徑也有利于冠狀病毒的防治（圖2f）?？汞懠菜幬锫揉瓕①|(zhì)子隔離到溶酶體中以增加細(xì)胞內(nèi)pH 值，從而抑制內(nèi)吞作用。它在體外對(duì)多種冠狀病毒和其他RNA 病毒具有廣譜抗病毒活性［59，99-101］。體外細(xì)胞模型的受體可能會(huì)影響活性評(píng)價(jià)結(jié)果，在介導(dǎo)非胞內(nèi)體途徑的TMPRSS2 陽性細(xì)胞上，氯喹和羥氯喹不能阻斷SARS-CoV-2感染，這可能與其無法阻斷非胞內(nèi)體進(jìn)入途徑有關(guān)［5］。氯喹和羥基氯喹用于COVID-19治療的臨床實(shí)驗(yàn)開展較早，影響較大［102］。在中國開展的一項(xiàng)30例患者參與的前瞻性臨床試驗(yàn)中，羥氯喹治療組在體溫變化，胸部CT改善等各方面均未表現(xiàn)出與對(duì)照組的顯著差異［103］。而一項(xiàng)納入1376例患者的大樣本觀察性研究結(jié)果表明，相比未服用的患者，服用羥氯喹的患者插管或死亡的風(fēng)險(xiǎn)無顯著降低（風(fēng)險(xiǎn)比1.04，95%置信區(qū)間為［0.82～1.32］）［104］。網(wǎng)格蛋白是另一個(gè)內(nèi)吞作用靶點(diǎn)，氯丙嗪（chlorpromazine）作為一種已上市的精神類藥物，可以抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。該藥物在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)冠狀病毒的抑制活性［59］。然而這些藥物在臨床是否具有較好的抗病毒效果仍然需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，同時(shí)應(yīng)注意相關(guān)藥物使用帶來的副作用。

2.2.3 其他參與病毒復(fù)制信號(hào)通路的靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

SARS-CoV-2 在進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行病毒復(fù)制的過程中也利用其他細(xì)胞信號(hào)通路，這些通路也是潛在的治療靶點(diǎn)（圖2g）。親環(huán)素（cyclophilin）與SARS冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白1（nonstructural protein 1，NSP1）相互作用，調(diào)節(jié)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶途徑，參與病毒復(fù)制，并在T 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起重要作用［35］。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素能夠在體外廣泛抑制冠狀病毒感染［35，105-106］。而環(huán)孢霉素對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用限制了它的臨床應(yīng)用。非免疫抑制的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如阿拉泊韋（alisporivir）表現(xiàn)出對(duì)人冠狀病毒NL63的抑制活性［107］。調(diào)節(jié)其他細(xì)胞信號(hào)通路的藥物，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等相關(guān)通路的抑制劑，也發(fā)現(xiàn)具有抗冠狀病毒活性［108-109］。將這些宿主靶向的抗病毒藥物用于治療冠狀病毒感染時(shí)應(yīng)充分考慮其副作用。

2.2.4 免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物

除以上SARS-CoV-2 生命周期內(nèi)會(huì)利用的宿主蛋白外，調(diào)節(jié)宿主的免疫功能也有助于感染防治（圖2h）。宿主應(yīng)對(duì)病毒的免疫反應(yīng)可分為非特異免疫和特異免疫。

非特異免疫是宿主應(yīng)對(duì)感染的重要屏障。其中宿主固有的干擾素應(yīng)答對(duì)包括SARS-CoV-2 在內(nèi)的多種冠狀病毒感染至關(guān)重要［110］。針對(duì)非特異免疫的治療藥物主要包括干擾素和天然免疫調(diào)節(jié)劑，它們與有效抗病毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。

盡管冠狀病毒能夠削弱或逃避干擾素作用。但體外實(shí)驗(yàn)中干擾素治療仍然有效［111-112］。重組α干擾素和β 干擾素在體外和動(dòng)物模型中均可抑制SARS-CoV和MERS-CoV的復(fù)制［2，31，61，84，113-117］。干擾素α或干擾素β與其他抗病毒藥物的各種組合已被用于治療SARS或MERS患者。

天然免疫調(diào)節(jié)劑可誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，從而發(fā)揮防治效果。聚肌苷酸-聚胞苷酸作為人工合成的核苷酸二聚物，能強(qiáng)烈誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。在利用腺病毒載體表達(dá)人源DPP4基因的MERS-CoV 感染的BALB/c 小鼠中，MERS-CoV 的病毒載量顯著降低［25］。該藥物在針對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中具有良好的耐受性［118-119］。獼猴θ 型防御素-1參與宿主病毒感染相關(guān)的免疫調(diào)控作用，在動(dòng)物模型中具有抗SARS-CoV作用［120］。

特異免疫對(duì)于COVID-19 患者治療也非常重要，參與特異免疫的白細(xì)胞介素1 和相關(guān)促炎通路對(duì)感染者的預(yù)后有一定的提示作用，是治療SARSCoV-2 的一個(gè)候選靶點(diǎn)［121］。白細(xì)胞介素6 作為在細(xì)胞因子釋放綜合征中重要的靶點(diǎn)，其抗體托珠單抗（tocilizumab）已在臨床用于COVID-19重癥患者的救治［122-123］。已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果中托珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)治療患者的臨床改善和死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其有效性和安全性仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確證［124］。

在應(yīng)用其他抗病毒藥物進(jìn)行COVID-19 治療時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合使用免疫干預(yù)手段，以起到協(xié)同增效作用。對(duì)于重癥患者，應(yīng)綜合考慮免疫反應(yīng)帶來的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，重點(diǎn)關(guān)注過強(qiáng)的免疫反應(yīng)帶來的嚴(yán)重后果。

3 對(duì)SARS-CoV-2靶點(diǎn)和藥物研究的思考

長(zhǎng)期以來，冠狀病毒作為一種引起人類輕度感染的病毒并未受到醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的較多關(guān)注。自2002年末SARS暴發(fā)以來，冠狀病毒開始受到全世界的重視［6］。由于尚缺乏針對(duì)冠狀病毒感染的有效藥物，充分認(rèn)識(shí)病毒的感染和致病機(jī)制將為研發(fā)冠狀病毒治療藥物提供幫助。

抗病毒靶點(diǎn)包括病毒靶點(diǎn)和與病毒密切相關(guān)的宿主靶點(diǎn)。雖然抗冠狀病毒候選靶點(diǎn)很多，但目前關(guān)注和研究所聚焦的病毒靶點(diǎn)主要是冠狀病毒S蛋白及RdRp。S 蛋白作為病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵蛋白，在病毒入侵宿主細(xì)胞過程中具有重要作用，是一個(gè)非常被看好的抗病毒靶點(diǎn)，但是尚無針對(duì)該靶點(diǎn)的特效藥問世，仍需更多實(shí)驗(yàn)和臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果證明。在抗流感病毒藥物研發(fā)過程中，靶向流感病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合的血凝素的藥物研發(fā)未能成功，但靶向病毒神經(jīng)氨酸酶和M2 離子通道的抑制劑具有良好的抗病毒效果，針對(duì)這2 個(gè)靶點(diǎn)的藥物均已成功上市，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑磷酸奧司他韋是當(dāng)前抗流感病毒的特效藥物。因此，在抗SARS-CoV-2藥物研發(fā)中還應(yīng)考慮S蛋白以外的靶點(diǎn)，如E 蛋白和M 蛋白等。另一類受關(guān)注的靶點(diǎn)RdRp 在SARS-CoV-2 復(fù)制過程中起關(guān)鍵作用，該靶點(diǎn)受關(guān)注的主要原因是現(xiàn)有RdRp抑制劑具有廣譜抗病毒作用，在體外抗病毒實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的效果，如法匹拉韋和瑞德西韋［71，75］。因此，已經(jīng)存在的靶向其他病毒RdRp 抗病毒藥物也可能對(duì)SARS-CoV-2有效。

關(guān)于宿主靶向的藥物研究相對(duì)較少。在抗SARS-CoV-2研究中發(fā)現(xiàn)，氯喹和羥氯喹雖然能夠抑制細(xì)胞內(nèi)吞作用，但由于SARS-CoV-2 可以由TMPRSS2 介導(dǎo)非胞內(nèi)體途徑進(jìn)入細(xì)胞，因此氯喹或羥氯喹無法完全阻斷SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞［5］。為了獲得較好的細(xì)胞保護(hù)作用，氯喹或羥氯喹與TMPRSS2抑制劑聯(lián)用或許是一個(gè)更好的方案。

研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 重癥患者死亡的重要原因是SARS-CoV-2 感染引發(fā)了細(xì)胞因子風(fēng)暴。雖然靶向白細(xì)胞介素6 的抗體藥物托西珠單抗用于COVID-19重癥患者治療的SARS-CoV-2臨床試驗(yàn)失敗，但是對(duì)于感染者免疫系統(tǒng)反應(yīng)的恰當(dāng)干預(yù)仍然可能成為治療COVID-19的重要手段。不同人群感染后發(fā)展為重癥的概率差異很大，如肥胖者發(fā)展為重癥的概率是正常體質(zhì)量患者的3.4倍以上［125］，兒童感染后相比于成年人更少發(fā)展為重癥［126］，提示患者本身在代謝與免疫方面的差異可能直接導(dǎo)致了不同的感染結(jié)局。運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)療法的江夏方艙醫(yī)院收治的564例COVID-19患者無1例轉(zhuǎn)為重癥，或許與傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)代謝和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用相關(guān)［127］。因此，深入研究SARS-CoV-2 引發(fā)的免疫反應(yīng)機(jī)制及調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尋找有效的干預(yù)靶點(diǎn)，開發(fā)新型免疫療法，對(duì)于有效發(fā)揮機(jī)體免疫系統(tǒng)抗病毒的能力、提高COVID-19 的治療效果具有重要意義。

新發(fā)病原體往往存在基因關(guān)鍵位點(diǎn)的突變，所儲(chǔ)備的抗病毒藥物，尤其是靶向病毒的藥物，仍然難以直接用于新病毒的防治。因此，為了增強(qiáng)對(duì)新型病毒的應(yīng)對(duì)能力，一方面應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)適用范圍廣的抗病毒藥物即廣譜抗病毒藥物的研發(fā)，在突發(fā)疫情到來時(shí)可快速作為候選藥物進(jìn)行驗(yàn)證篩選。發(fā)現(xiàn)和確證有效的廣譜抗病毒靶點(diǎn)是研發(fā)廣譜抗病毒藥物的關(guān)鍵和難點(diǎn)，需要進(jìn)一步加強(qiáng)病毒學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、藥理學(xué)和藥物化學(xué)等多學(xué)科與大數(shù)據(jù)、人工智能等新技術(shù)的密切合作，實(shí)施協(xié)同攻關(guān)，可望在廣譜抗病毒藥物研發(fā)方面取得新的突破。此外，充分發(fā)揮我國中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)，認(rèn)真總結(jié)和分析防治COVID-19 等傳染病的經(jīng)驗(yàn)，深入研究中藥治療傳染病的理念和作用機(jī)制，可望研發(fā)出具有獨(dú)特臨床價(jià)值的防治傳染病的中藥新藥。另一方面，進(jìn)一步加強(qiáng)藥物重定位新技術(shù)的研究，不斷提高藥物重定位的準(zhǔn)確性和效率，對(duì)于從已有藥物或化合物中尋找有效的抗病毒藥物具有重要意義。尤其是在應(yīng)急情況下，藥物重定位技術(shù)是一條快速發(fā)現(xiàn)有效抗病毒藥物的重要途徑。因此，應(yīng)當(dāng)建立完善的應(yīng)急藥物研發(fā)技術(shù)流程，在獲得病毒結(jié)構(gòu)、序列、感染受體及致病特征等關(guān)鍵信息的第一時(shí)間，能夠迅速運(yùn)用藥物重定位技術(shù)從已上市藥物或已有化合物中尋找有效的抗病毒候選藥物。此外，應(yīng)大力發(fā)展基于計(jì)算分析及高通量篩選等新技術(shù)、新方法，不斷提高抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性和效率。