金麗婭，鳳志慧

（山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生系，山東濟(jì)南 250012）

放射治療是臨床上應(yīng)用廣泛且高效的癌癥治療方法。電離輻射的靶向作用可直接造成DNA 損傷，有效殺滅局部腫瘤細(xì)胞［1］。局部放療同時(shí)可引發(fā)全身抗腫瘤反應(yīng)，即遠(yuǎn)端效應(yīng)（abscopal effect），主要表現(xiàn)為局部照射后遠(yuǎn)處腫瘤的消退［2］。近年來，放療誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端效應(yīng)受到了腫瘤學(xué)家和癌癥研究者的廣泛關(guān)注，且隨著免疫治療策略的不斷發(fā)展和應(yīng)用，這種效應(yīng)在放療聯(lián)合免疫療法治療癌癥的過程中越來越重要。研究表明，遠(yuǎn)端效應(yīng)主要由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，放療聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高遠(yuǎn)端效應(yīng)的發(fā)生率［2-4］。本文重點(diǎn)討論介導(dǎo)遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生的免疫相關(guān)機(jī)制。

1 遠(yuǎn)端效應(yīng)概況

在腫瘤學(xué)中，遠(yuǎn)端效應(yīng)主要指局部放療觸發(fā)全身抗腫瘤作用，誘導(dǎo)遠(yuǎn)處非靶向腫瘤消退［5］。目前，廣義遠(yuǎn)端效應(yīng)是指局部放療后，在距照射區(qū)一定距離的非照射區(qū)產(chǎn)生的全身性效應(yīng)，包括轉(zhuǎn)移瘤效應(yīng)和正常組織損傷2種形式。前者指腫瘤局部照射后導(dǎo)致遠(yuǎn)處腫瘤的消退。在臨床中，肝細(xì)胞癌、乳腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、宮頸癌和黑色素瘤等其他轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤類型均可發(fā)生遠(yuǎn)端效應(yīng)。但單獨(dú)放療引起的遠(yuǎn)端效應(yīng)較為罕見，且大部分遠(yuǎn)端效應(yīng)主要發(fā)生在腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和淋巴瘤等免疫原性腫瘤中［6-7］。值得一提的是，轉(zhuǎn)移瘤多在放療后幾個(gè)月消退，這表明腫瘤消退不是單一事件的結(jié)果，而是在一段時(shí)間內(nèi)接受持續(xù)不斷的攻擊所致。目前認(rèn)為這種作用主要是通過免疫介導(dǎo)的不同細(xì)胞殺傷機(jī)制清除腫瘤的結(jié)果［8］。此外，正常組織損傷包括誘導(dǎo)正常組織中的基因不穩(wěn)定性、細(xì)胞死亡和致癌轉(zhuǎn)化［9］。對(duì)正常組織毒性機(jī)制研究表明，免疫反應(yīng)尤其是炎癥反應(yīng)在電離輻射暴露誘導(dǎo)的早期和晚期副作用中起關(guān)鍵作用［10］。

2 遠(yuǎn)端效應(yīng)機(jī)制——抗腫瘤免疫反應(yīng)

雖然目前還不完全清楚遠(yuǎn)端效應(yīng)背后的生物學(xué)機(jī)制，但越來越多的研究表明，免疫系統(tǒng)是調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端效應(yīng)的主要決定因素，放射治療引起的免疫激活是遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生的主要機(jī)制［11-14］。腫瘤在體內(nèi)發(fā)生發(fā)展具有免疫逃逸的能力，而放療可通過增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別，激活免疫系統(tǒng)，對(duì)局部甚至遠(yuǎn)端的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用。簡(jiǎn)單來說，電離輻射可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放“危險(xiǎn)信號(hào)”，如新的腫瘤抗原。這些信號(hào)被抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）攝取?？乖蔬f細(xì)胞與腫瘤抗原相互作用，遷移到淋巴結(jié)，向T細(xì)胞提供抗原。經(jīng)多種信號(hào)作用，最終激活腫瘤抗原特異性T細(xì)胞。腫瘤抗原特異性T細(xì)胞能在全身循環(huán)，進(jìn)入腫瘤（包括原發(fā)腫瘤和未照射的轉(zhuǎn)移瘤），發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用［2，9］。

2.1 腫瘤相關(guān)抗原釋放與損傷相關(guān)分子模式暴露啟動(dòng)遠(yuǎn)端效應(yīng)

近期有學(xué)者提出，遠(yuǎn)端效應(yīng)是由同時(shí)發(fā)生的2 種變化引起全身抗腫瘤免疫反應(yīng)所介導(dǎo)，即受照腫瘤細(xì)胞中腫瘤相關(guān)抗原釋放和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）暴露［15］。當(dāng)腫瘤受到輻射時(shí)，腫瘤細(xì)胞受到壓力或損傷可導(dǎo)致新抗原的釋放，稱為腫瘤相關(guān)抗原。大量腫瘤相關(guān)抗原及其多樣性可刺激體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)，腫瘤相關(guān)抗原被抗原呈遞細(xì)胞吞噬，呈遞到CD8+T 細(xì)胞，進(jìn)而啟動(dòng)CD8+T 細(xì)胞，促進(jìn)原發(fā)腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的清除［14］。近年來，人們提出一種細(xì)胞死亡類型——免疫原性細(xì)胞死亡。放療、某些化學(xué)藥物和光動(dòng)力治療等均可引起腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)細(xì)胞膜表面釋放一系列免疫信號(hào)分子，稱為DAMP［16］。這些包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣網(wǎng)蛋白、ATP、熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）和高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）在內(nèi)的DAMP 能激活抗原呈遞細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)［5，17］。其中，鈣網(wǎng)蛋白是一種Ca2+結(jié)合蛋白，凋亡前細(xì)胞表面鈣網(wǎng)蛋白暴露后作為強(qiáng)有力的吞噬信號(hào)募集并刺激樹突狀細(xì)胞成熟，對(duì)抗腫瘤免疫至關(guān)重要。同時(shí)，鈣網(wǎng)蛋白被釋放到周圍環(huán)境中，與巨噬細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)促炎因子釋放［16］。腫瘤發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡能促進(jìn)ATP 的暴露和釋放，通過與嘌呤受體P2Y2 結(jié)合可招募單核細(xì)胞，或通過結(jié)合P2X7 作為促炎分子誘導(dǎo)炎癥因子白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）釋放［18］。HSP70和HSP90在免疫原性細(xì)胞死亡過程中遷移到細(xì)胞膜上，與樹突狀細(xì)胞上各自對(duì)應(yīng)受體CD40 和CD91 相互作用。其中，HSP70 與CD40 受體相互作用促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞活化，而HSP90聯(lián)合GP96與CD91受體相互作用促進(jìn)腫瘤抗原交叉表達(dá)至T 細(xì)胞［16］。HMGB1 是一種核蛋白，主要在壞死時(shí)從細(xì)胞核釋放，觸發(fā)炎癥［19］。HMGB1 與Toll 樣受體2（Toll-like receptor-2，TLR2）和TLR4 結(jié)合，可作為促炎介質(zhì)刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6和IL-8等炎癥因子。此外，HMGB1還可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，阻止其中的腫瘤抗原降解，協(xié)助抗原表達(dá)，進(jìn)而改善腫瘤抗原的呈遞［20-21］。雖然DAMP通過各種機(jī)制發(fā)揮其作用，但他們的功能結(jié)果是相同的，即激活抗原呈遞細(xì)胞，介導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵步驟。如上所述，電離輻射誘導(dǎo)原位腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡，細(xì)胞膜表面釋放DAMP，在DAMP 的作用下，抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）被募集和激活，成熟的樹突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤相關(guān)抗原進(jìn)行攝取和處理并遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)中通過主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）與T 細(xì)胞受體結(jié)合向T 細(xì)胞傳遞特異性腫瘤抗原信號(hào)；與此同時(shí)，T 細(xì)胞，特別是CD8+T細(xì)胞，被多種信號(hào)激活（如共刺激分子CD28和CD80）并開始增殖，活化的CD8+T 細(xì)胞離開淋巴結(jié)，浸潤腫瘤，包括原發(fā)腫瘤和未照射的轉(zhuǎn)移瘤，識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生（圖1）。除效應(yīng)T 細(xì)胞外，活化的記憶T 細(xì)胞及免疫球蛋白也可循環(huán)攻擊遠(yuǎn)端腫瘤，產(chǎn)生長期全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤復(fù)發(fā)［22］。

2.2 細(xì)胞因子與趨化因子調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端效應(yīng)

圖1 遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生的免疫機(jī)制.DAMP：損傷相關(guān)分子模式；TCR：T細(xì)胞受體；TAA：腫瘤相關(guān)抗原；MHCⅠ：主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ.

放射治療誘導(dǎo)宿主細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子與趨化因子可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)［23］，進(jìn)而調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端效應(yīng)的發(fā)生。放療引起組織損傷等釋放的部分炎癥因子以及趨化因子可幫助將白細(xì)胞聚集到腫瘤微環(huán)境中，有助于產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)。更重要的是，該作用不僅在局部發(fā)生，同時(shí)可誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而干擾非靶向腫瘤部位的生長，促進(jìn)遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生，且該作用可能持續(xù)較長一段時(shí)間［8］。多項(xiàng)研究表明，腫瘤局部照射可引起循環(huán)細(xì)胞因子水平的改變［24-25］。放療引起腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，釋放的DAMP即可通過不同途徑促進(jìn)炎癥因子的釋放。臨床研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部腫瘤患者接受局部放療1個(gè)月后血清中TNF-α水平顯著升高［26］，TNF-α 可促進(jìn)局部乃至全身細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的活性［27］。輻射也可影響γ 干擾素水平，γ 干擾素可有效的激活巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬活動(dòng)，促進(jìn)主要MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子合成，提高腫瘤抗原表達(dá)［28］。此外，促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)的還有Ⅰ型干擾素、IL-1β和IL-18等細(xì)胞因子［2］，均可通過不同途徑激活體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)。趨化因子是一類趨化免疫細(xì)胞定向遷移的細(xì)胞因子，也可在放療后分泌增加。例如，CXC趨化因子配體10 在放療后分泌增加，與單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用，趨化其至腫瘤發(fā)生部位，殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，放療還可刺激腫瘤細(xì)胞釋放CXC趨化因子配體16，增加CD8+T對(duì)腫瘤組織的浸潤［29］。值得一提的是，放療誘導(dǎo)炎性介質(zhì)等的分泌促進(jìn)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，引起原位及遠(yuǎn)端腫瘤的消退，同時(shí)也可能對(duì)正常組織產(chǎn)生毒性作用，引起與免疫相關(guān)的不良事件，包括皮膚、胃腸、肝和內(nèi)分泌系統(tǒng)的炎癥事件等［10］。

然而，除放療誘導(dǎo)的部分細(xì)胞因子與趨化因子可激活體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)，介導(dǎo)遠(yuǎn)端效應(yīng)外，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)具有抑制作用的因子，影響免疫清除和免疫耐受之間的微妙平衡。

2.3 免疫逃逸限制遠(yuǎn)端效應(yīng)

實(shí)際上，單純放療引起的遠(yuǎn)端效應(yīng)是較為罕見的，這表明在人體內(nèi)即使是激活腫瘤抗原特異性T細(xì)胞也難以維持有效的全身抗腫瘤反應(yīng)?？鼓[瘤免疫的誘導(dǎo)是一個(gè)多步驟的過程，每一步都由正、負(fù)信號(hào)調(diào)控［30］。放療也可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制。程序性死亡蛋白1（programmed cell death-1 protein，PD-1）是重要的免疫抑制分子，在免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。放療后，其配體程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand-1，PDL-1）在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，與在T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的質(zhì)膜上表達(dá)的PD-1連接，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致活化的T細(xì)胞被清除［31］。此外，在T細(xì)胞上表達(dá)的表面受體，CTL 相關(guān)抗原4（CTL associated antigen-4，CTLA-4）與CD28 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上的B7 家族配體CD80 和CD86，抑制T細(xì)胞的增殖活化［32］。放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放促進(jìn)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，與此同時(shí)也會(huì)引起免疫抑制細(xì)胞因子釋放，如轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β），可通過降低樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力以及抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活來抑制免疫應(yīng)答［33］。以及集落刺激因子1（colony stimulating factor 1，CSF-1）、IL-6、IL-10 和CXC 趨化因子配體12 等，均具有相應(yīng)的免疫抑制功能，有助于腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，從而表現(xiàn)出促腫瘤發(fā)生的作用［2］。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞一般分為經(jīng)典活化的抗腫瘤巨噬細(xì)胞M1 和選擇性活化的促腫瘤巨噬細(xì)胞M2［34］。M1 型巨噬細(xì)胞活化可誘導(dǎo)IL-12 和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。而M2 型巨噬細(xì)胞作為抗免疫原性細(xì)胞，表達(dá)IL-10，TGF-β 等抗炎細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［35］。事實(shí)上，大多數(shù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的M2 型巨噬細(xì)胞［2］。骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）、未成熟樹突狀細(xì)胞也可能抑制T細(xì)胞功能［14］。以及具有調(diào)節(jié)功能的CD4+T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg），Treg 細(xì)胞是一種特殊類型的CD4+T細(xì)胞，在維持腫瘤免疫耐受中發(fā)揮重要作用。Treg細(xì)胞可分泌免疫抑制細(xì)胞因子如TGFβ和IL-10，損害樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈功能及抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活。此外，Treg細(xì)胞還可促進(jìn)腫瘤血管生成，增強(qiáng)MDSC 發(fā)揮免疫抑制功能，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展［2］。腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸抑制全身抗腫瘤免疫反應(yīng)激活，抵抗免疫系統(tǒng)對(duì)遠(yuǎn)端腫瘤細(xì)胞的清除，抑制遠(yuǎn)端效應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。

2.4 巨噬細(xì)胞參與遠(yuǎn)端效應(yīng)

值得一提的是，巨噬細(xì)胞除參與適應(yīng)性免疫反應(yīng)外，本身也可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用。有學(xué)者提出，凋亡的腫瘤細(xì)胞可觸發(fā)巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，活化的巨噬細(xì)胞可特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，浸潤腫瘤進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞［36］。ENE等［37］在抗PDL-1抗體直接激活巨噬細(xì)胞有助于放射誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生遠(yuǎn)端效應(yīng)這一研究中提出，抗PDL-1抗體可能使浸潤的巨噬細(xì)胞極化進(jìn)入抗腫瘤狀態(tài)，從而導(dǎo)致非輻射區(qū)中的腫瘤細(xì)胞被消滅。并提出在沒有T 細(xì)胞浸潤的情況下，巨噬細(xì)胞的直接活化與遠(yuǎn)端效應(yīng)有關(guān)。因此，巨噬細(xì)胞可能在一系列作用下極化為抗腫瘤巨噬細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用參與遠(yuǎn)端效應(yīng)的發(fā)生。關(guān)于巨噬細(xì)胞參與遠(yuǎn)端效應(yīng)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 放療聯(lián)合免疫療法誘導(dǎo)遠(yuǎn)端效應(yīng)

臨床病例報(bào)告顯示，單純放療誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端效應(yīng)總體發(fā)生率較低，提示單純放療可能不足以克服惡性腫瘤的免疫耐受，而免疫激活可能有一個(gè)很高的閾值，才能表現(xiàn)出臨床相關(guān)的反應(yīng)。免疫治療可降低宿主對(duì)腫瘤的免疫耐受。隨著免疫治療策略的不斷發(fā)展和應(yīng)用，研究表明，放療聯(lián)合免疫治療有可能增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高遠(yuǎn)端效應(yīng)的發(fā)生率［14，38］。

DEMARIA 等［12］對(duì)患有同基因型乳腺癌的67NR 小鼠進(jìn)行放射治療，發(fā)現(xiàn)單純放療僅導(dǎo)致照射腫瘤生長延遲，而放療與可促進(jìn)樹突細(xì)胞增殖的生長因子Flt3 配體聯(lián)合治療，可使未照射腫瘤發(fā)生顯著的增長延遲。DEWAN等［39］在乳腺癌和結(jié)腸癌小鼠模型中均發(fā)現(xiàn)，采用分割放療聯(lián)合抗CTLA-4抗體免疫治療時(shí)，可誘導(dǎo)明顯的遠(yuǎn)端效應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和它的配體PDL-1是腫瘤免疫療法的焦點(diǎn)之一。ENE 等［37］在建立的小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中發(fā)現(xiàn)，抗PDL-1 免疫治療可通過典型的T 細(xì)胞激活和直接巨噬細(xì)胞激活增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端效應(yīng)。除動(dòng)物模型外，已有大量臨床研究顯示，放療與靶向免疫調(diào)節(jié)劑和免疫阻斷劑等的聯(lián)合作用可誘導(dǎo)患者機(jī)體產(chǎn)生遠(yuǎn)端效應(yīng)。ABDO等［2］總結(jié)了2005-2013 年15 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中放射治療與免疫療法、癌癥疫苗等聯(lián)合使用產(chǎn)生的遠(yuǎn)端效應(yīng)，均獲得陽性結(jié)果。LIU 等［40］在近期的研究中表示，晚期或復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管癌患者對(duì)放化療敏感性有限，且多處病變并存，預(yù)后較差。立體定向放療聯(lián)合PD-1阻斷對(duì)原發(fā)病灶和淋巴轉(zhuǎn)移灶均有較好控制。如前所述，CTLA-4可抑制免疫反應(yīng)。CTLA-4抑制劑易普利姆瑪（Ipilimumab）與放射治療聯(lián)合應(yīng)用已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。多項(xiàng)回顧性研究表明，該聯(lián)合治療策略可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤發(fā)生遠(yuǎn)端效應(yīng)，并延長患者的中位生存期［2］。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）是促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟的有效因子。GOLDEN 等［41］研究表明，放療聯(lián)合GM-CSF治療包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和胸腺癌在內(nèi)的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，觀察終點(diǎn)為轉(zhuǎn)移瘤最長直徑至少減少30%；其次是患者的安全性和存活率，最終約30%的患者產(chǎn)生了遠(yuǎn)端效應(yīng)。

原位疫苗接種是一種新型癌癥免疫療法，即將免疫調(diào)節(jié)劑局部注入到腫瘤中增強(qiáng)腫瘤特異性抗原表達(dá)，進(jìn)而啟動(dòng)或刺激免疫反應(yīng)產(chǎn)生全身抗腫瘤免疫［22］。原位疫苗接種與遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生密切相關(guān)。在一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)29例惰性淋巴瘤患者單一腫瘤部位進(jìn)行低劑量放療并注射TLR9激動(dòng)劑SD-101，發(fā)現(xiàn)24 例患者未放療部位的腫瘤縮小［42］。目前，原位疫苗接種免疫治療的重點(diǎn)研究方向之一即是開發(fā)最佳方法，以成功克服腫瘤介導(dǎo)的局部免疫抑制，并產(chǎn)生有效的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生發(fā)展，誘導(dǎo)遠(yuǎn)端效應(yīng)。

4 結(jié)語

隨著對(duì)遠(yuǎn)端效應(yīng)越來越深入和廣泛的研究，放療已不僅僅作為簡(jiǎn)單的局部腫瘤的治療方式而存在。免疫系統(tǒng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展使我們能研究免疫在放療誘導(dǎo)遠(yuǎn)端效應(yīng)中的意義。且隨著免疫療法的發(fā)展，放療與免疫療法的結(jié)合使放療誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端效應(yīng)更具有臨床意義。然而，這種聯(lián)合治療仍存在許多挑戰(zhàn)。如需確定放療的最佳劑量與分割方式以更有效地激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，產(chǎn)生遠(yuǎn)端效應(yīng)。以及確定免疫治療和放射治療的最佳時(shí)間和順序。有研究指出，兩者的治療順序可能對(duì)免疫系統(tǒng)的作用產(chǎn)生影響，需進(jìn)一步的研究來了解和利用這些機(jī)制。不可忽略的是，遠(yuǎn)端效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制是復(fù)雜的，除引起轉(zhuǎn)移瘤消退外，對(duì)正常組織的損傷也不可忽視。經(jīng)聯(lián)合治療的患者可能發(fā)生不良反應(yīng)，在一些研究中已報(bào)道了3級(jí)或更高的毒性，因此尋找有效的方法來降低風(fēng)險(xiǎn)是十分重要和緊迫的。總而言之，放射治療與免疫治療相結(jié)合以增強(qiáng)遠(yuǎn)端效應(yīng)，有望得到廣泛應(yīng)用，從而改善患者預(yù)后和挽救更多生命。