汪 濤，周保柱，宇 方，朱 捷，王 影 （中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院：.藥劑科, .經(jīng)濟(jì)管理科, .感染科，安徽 合肥 230031）

特殊使用級(jí)抗菌藥物包括第4 代頭孢菌素、糖肽類、碳青霉烯類、深部抗真菌類等[1]。其抗菌譜廣，作用強(qiáng)，但由于不良反應(yīng)明顯或嚴(yán)重、價(jià)格昂貴、易產(chǎn)生耐藥，故臨床上實(shí)施特殊管理[2]。腫瘤患者由于自身疾病的原因及對(duì)其采取的相應(yīng)抗腫瘤治療的影響，導(dǎo)致腫瘤患者免疫力低下，極易出現(xiàn)嚴(yán)重感染，普通抗菌藥物難以控制，對(duì)于特殊使用級(jí)抗菌藥物需求量較大[3]。因此如何規(guī)范特殊使用級(jí)抗菌藥物的使用，正確處理腫瘤患者的感染，對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。本文對(duì)綜合干預(yù)前后腫瘤科特殊使用級(jí)抗菌藥物相關(guān)指標(biāo)及細(xì)菌耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估綜合干預(yù)手段的效率和優(yōu)劣，為臨床合理使用特殊使用級(jí)抗菌藥物提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2017 年1～6 月腫瘤科所有使用特殊級(jí)抗菌藥物的病歷（共計(jì)63 例）作為對(duì)照組，2018 年1～6 月腫瘤科所有使用特殊級(jí)抗菌藥物的病歷（共計(jì)61 例）作為干預(yù)組。

1.2 干預(yù)手段

自全國(guó)進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥整治活動(dòng)以來(lái)，2017 年下半年我院腫瘤科陸續(xù)出臺(tái)了一系列干預(yù)措施，加強(qiáng)特殊使用級(jí)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理。具體干預(yù)手段如下：

①組建藥學(xué)干預(yù)小組。小組成員由臨床醫(yī)學(xué)、醫(yī)院感染管理、臨床藥學(xué)等多學(xué)科專家組成，為藥學(xué)干預(yù)提供專業(yè)咨詢和技術(shù)支持。針對(duì)難治性嚴(yán)重感染的腫瘤患者抗菌方案，進(jìn)行抗感染多學(xué)科診療討論（MDT）。

②基于“軍衛(wèi)一號(hào)”的特殊使用級(jí)抗菌藥物網(wǎng)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)的應(yīng)用，用會(huì)診的流程管控特殊使用級(jí)抗菌藥物的使用[4]；醫(yī)師在使用特殊使用級(jí)抗菌藥物之前，需要在此平臺(tái)上發(fā)起會(huì)診申請(qǐng)，由藥學(xué)干預(yù)小組同意后方可使用。

③碳青霉烯類藥物及替加環(huán)素專檔管理。針對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素實(shí)施信息化系統(tǒng)管理，每月自動(dòng)抓取碳青霉烯類藥物及替加環(huán)素相關(guān)病歷記錄，并從品種選擇、用藥劑量、使用療程、配伍禁忌、藥敏支持等方面對(duì)用藥合理性進(jìn)行審核和評(píng)價(jià)。

④配備抗感染臨床藥師。對(duì)腫瘤科的病原菌分布及細(xì)菌耐藥性變遷情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，制訂抗菌藥物用藥策略，指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性治療的合理選藥。

⑤加強(qiáng)特殊級(jí)抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。使用高效液相色譜法對(duì)萬(wàn)古霉素、伏立康唑等進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，保證患者個(gè)體化用藥。

⑥醫(yī)師處方權(quán)和藥師管理資質(zhì)管理。定期和不定期對(duì)全院執(zhí)業(yè)醫(yī)師和藥師進(jìn)行抗菌藥物專業(yè)知識(shí)、政策法規(guī)、外科手術(shù)部位感染（SSI）防控等方面的培訓(xùn)和考核。對(duì)考核合格者，由授權(quán)委員會(huì)授予相應(yīng)的抗菌藥物處方權(quán)及調(diào)劑藥師權(quán)。

⑦每月使用臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)V1.0對(duì)腫瘤科特殊使用級(jí)抗菌藥物進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行周會(huì)通報(bào)和獎(jiǎng)懲扣罰（納入績(jī)效管理），同時(shí)下發(fā)整改醫(yī)師溝通書，由相關(guān)醫(yī)師提出反饋意見，科主任簽字交回并留檔。

1.3 調(diào)查方法

采用回顧性分析方法，統(tǒng)計(jì)對(duì)照組和干預(yù)組所有患者的病歷內(nèi)容，包括患者性別、年齡、出院診斷、抗菌藥物的使用情況、病原菌分布及構(gòu)成、耐藥率等。對(duì)同一通用名藥品不同劑量規(guī)格進(jìn)行匯總，以藥物的日劑量數(shù)（DDDs）、藥物利用指數(shù)（DUI）來(lái)評(píng)價(jià)抗菌藥物的使用情況。其中DDDs=總用藥量/DDD（限定日劑量），可以反映藥品在臨床上的使用量。DDDs 值的大小取決于兩個(gè)要素，一是用藥人數(shù)，二是人均用藥天數(shù)；DUI=DDDs/實(shí)際用藥總天數(shù)，可以評(píng)價(jià)一個(gè)地區(qū)或一個(gè)醫(yī)院總體用藥的合理性，DUI＞1 說(shuō)明藥物的日劑量大于DDD，可能屬于用藥不合理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病例的一般情況

兩組患者性別、年齡及臨床診斷無(wú)顯著性差異，其中對(duì)照組平均年齡為（66.00±14.70）歲，干預(yù)組平均年齡為（66.67±12.37）歲，見表1。

表 1 兩組腫瘤患者一般臨床資料

2.2 特殊使用級(jí)抗菌藥物分級(jí)管理實(shí)施情況比較

基于“軍衛(wèi)一號(hào)”的網(wǎng)絡(luò)會(huì)診特殊使用級(jí)抗菌藥物使用通過(guò)率見表2。通過(guò)綜合干預(yù)，干預(yù)組（2018 年1～6 月）網(wǎng)絡(luò)會(huì)診通過(guò)率相比對(duì)照組（2017 年1～6 月）顯著增加（P＜0.05）。

2.3 綜合干預(yù)對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物使用的影響

DDDs 和DUI 均反映抗菌藥物使用情況。在對(duì)照組中，亞胺培南西司他丁鈉的DDDs 值最大，利奈唑胺、氨曲南、卡泊芬凈及伏立康唑的DUI 值均大于1；在干預(yù)組中，亞胺培南西司他丁鈉的DDDs 值也最大，所有特殊級(jí)藥品DUI 值均小于1（見表3）。

表 2 兩組腫瘤患者使用特殊級(jí)抗菌藥物的網(wǎng)絡(luò)會(huì)診通過(guò)率

表 3 兩組腫瘤患者使用特殊級(jí)抗菌藥物的DDDs 和DUI 指標(biāo)比較

抗菌藥物聯(lián)用率在一定程度上也可反映藥品使用的合理性。與對(duì)照組相比，干預(yù)組抗菌藥物單藥使用率顯著增加，上升到55.73%，抗菌藥物多藥使用率明顯降低（P＜0.05），見表4。

表 4 兩組腫瘤患者單用與聯(lián)用特殊級(jí)抗菌藥物情況比較

2.4 綜合干預(yù)對(duì)病原菌構(gòu)成及耐藥率的影響

對(duì)照組、干預(yù)組主要病原菌感染均為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌，其構(gòu)成比例變化不大。其中與對(duì)照組相比，干預(yù)組大腸埃希菌構(gòu)成比降低5.77%，肺炎克雷伯菌構(gòu)成比增加5.04%（見表5）。

與對(duì)照組相比，干預(yù)組肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南耐藥率增加了16.67%，其他病原菌耐藥率均處于下降趨勢(shì)（見表6）。

表 5 兩組腫瘤患者病原菌感染構(gòu)成比的變化

表 6 兩組腫瘤患者對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物耐藥率的影響(對(duì)照組/干預(yù)組，%)

3 討論

3.1 落實(shí)特殊使用級(jí)抗菌藥物分級(jí)管理制度

腫瘤患者由于免疫力低下以及放、化療不良反應(yīng)等因素影響，極易發(fā)生嚴(yán)重感染，導(dǎo)致特殊使用級(jí)抗菌藥物廣泛使用甚至出現(xiàn)濫用現(xiàn)象[5]。因此落實(shí)特殊使用級(jí)抗菌藥物分級(jí)管理制度尤為重要。

我院特殊使用級(jí)抗菌藥物分級(jí)管理制的落實(shí)，是基于“軍衛(wèi)一號(hào)”系統(tǒng)設(shè)計(jì)特殊使用級(jí)抗菌藥物網(wǎng)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)實(shí)時(shí)審核，有效的減少臨床醫(yī)師在開具特殊使用級(jí)抗菌藥物時(shí)的隨意性[6]。在干預(yù)前，具有特殊使用級(jí)抗菌處方權(quán)的醫(yī)師通過(guò)網(wǎng)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)申請(qǐng)，審核通過(guò)率為64.95%。通過(guò)一系列的干預(yù)措施，網(wǎng)絡(luò)會(huì)診平臺(tái)審核通過(guò)率增加至96.83%，提示醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物申請(qǐng)的合理性顯著提高。

3.2 顯著改善特殊使用級(jí)抗菌藥物使用的相關(guān)指標(biāo)

亞胺培南西司他丁鈉可用于嚴(yán)重感染伴免疫力低下或頭孢菌素類療效不佳患者的經(jīng)驗(yàn)用藥及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染[7]。目前腫瘤科感染病原菌以革蘭陰性菌為主，對(duì)于亞胺培南西司他丁鈉的敏感性最高，故對(duì)照組、干預(yù)組的DDDs 值最大。伏立康唑抗真菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)，主要用于治療侵襲性曲霉菌，對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌導(dǎo)致的嚴(yán)重侵襲性感染[8]。腫瘤患者由于預(yù)防用藥及疾病因素容易導(dǎo)致深部真菌感染，指南和共識(shí)推薦伏立康唑作為經(jīng)驗(yàn)治療，故對(duì)照組、干預(yù)組的伏立康唑DDDs 值次之。

DUI 值是可以評(píng)價(jià)用藥合理性的一個(gè)指標(biāo)。在干預(yù)前，對(duì)照組的利奈唑胺、伏立康唑、氨曲南及卡泊芬凈的DUI 值均大于1，提示腫瘤科患者使用特殊使用級(jí)抗菌藥物存在劑量偏大傾向。通過(guò)綜合干預(yù)后，各特殊使用級(jí)抗菌藥物品種的DUI值均小于1，提示綜合干預(yù)提高了該類藥物用量的合理性。

抗菌藥物的聯(lián)用反映抗菌藥物的相互作用以及重復(fù)用藥問(wèn)題[9]。在干預(yù)前，對(duì)照組的特殊使用級(jí)抗菌藥物大多采用二聯(lián)或三聯(lián)給藥，覆蓋革蘭陽(yáng)性或革蘭陰性及真菌譜。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015 年版），應(yīng)嚴(yán)格掌握聯(lián)合用藥的指征和原則，以期達(dá)到協(xié)同抗菌效果和減少耐藥菌的產(chǎn)生。通過(guò)綜合干預(yù)，干預(yù)組單藥使用率顯著增加，多藥聯(lián)用率顯著降低，提示醫(yī)師提高了對(duì)抗菌藥物聯(lián)合使用指征的把握度。

3.3 對(duì)致病菌和耐藥率變遷的影響

有研究認(rèn)為，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生與抗菌藥物的用量變化密切相關(guān)，抗菌藥物的用量變化與細(xì)菌的耐藥率變化之間存在著復(fù)雜的量化關(guān)系[10]?？咕幬镉昧康脑鲩L(zhǎng)和濫用會(huì)推動(dòng)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥率的增長(zhǎng)。在本研究中，腫瘤科病原菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌，與2018 年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致。通過(guò)綜合干預(yù)，病原菌耐藥率（除肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南耐藥外）均處于下降趨勢(shì)，提示可能與特殊使用級(jí)抗菌藥物使用量減少有關(guān)。而肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南耐藥率并沒(méi)有改善，反而增加了16.67%，提示綜合干預(yù)似乎對(duì)控制肺炎克雷伯菌的耐藥效果不佳，應(yīng)當(dāng)引起警惕。分析其原因主要有：①兩組（對(duì)照組和干預(yù)組）中亞胺培南西司他丁鈉使用量相近，且DDDs 值在所有特殊使用級(jí)抗菌藥物中均保持第一位，易導(dǎo)致多重耐藥、廣泛耐藥的發(fā)生；②在恒定的抗菌藥物選擇壓力下出現(xiàn)耐藥性的時(shí)間通常比停止或減少藥物使用量之后的耐藥率降低所需的時(shí)間短得多[11]，即細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感性的恢復(fù)有滯后效應(yīng)。在本研究中，對(duì)于致病菌和耐藥率變遷的影響采取的是短期回顧性分析，綜合干預(yù)對(duì)耐藥性的長(zhǎng)期效果還需跟蹤監(jiān)測(cè)。

4 結(jié)論

綜上所述，通過(guò)綜合干預(yù)，我院腫瘤科特殊使用級(jí)抗菌藥物指標(biāo)有顯著改善，病原菌耐藥率有明顯降低。在今后的抗菌藥物管理中，仍需要采取多元化的干預(yù)措施，保證臨床特殊使用級(jí)抗菌藥物應(yīng)用安全、有效、合理。