沈啟剛，韓宗儒，閔曉春，姚 勤，馬維娜 （上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院：.感染科, .藥劑科，上海201800）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV)慢性感染所導致的疾病，具有反復性、長期性等特點，可造成肝硬化、肝癌等嚴重肝臟疾病甚至導致患者死亡[1]。根據慢性乙型肝炎臨床癥狀和體征，中醫(yī)辨證可將其歸屬于“黃疸”、“脅痛”、“肝著”、“肝瘟”、“濕阻”、“疫癘”等范疇[2]。中醫(yī)藥治療CHB 可依據中醫(yī)的癥狀，以中醫(yī)宏觀調控理論為主，并參照西醫(yī)檢查肝功能、病理學檢查、病毒定量等手段進行辨證論治。此外，中醫(yī)的免疫調節(jié)作用還可能使純中藥或中西醫(yī)結合治療成為降低核苷(酸)類似物停藥復發(fā)率的一種選擇[3]。本研究通過觀察中醫(yī)辨證聯(lián)合恩替卡韋后治療CHB 的臨床療效，比較兩種治療方案的優(yōu)劣，為臨床使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月至2018 年9 月上海健康醫(yī)學院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)肝病門診就診的CHB 患者80 例作為研究對象。選擇標準：符合CHB 的臨床診斷標準，符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》中相關診斷標準及首次抗病毒條件[4]，且均乙型肝炎E 抗原陽性、乙型肝炎E 抗體陰性。排除標準：肝細胞癌或失代償性肝病者，重疊或合并其他肝炎病毒感染者，對核苷、核苷類似物高度過敏者，合并心臟等臟器嚴重疾病者，6 個月內接受過抗病毒、免疫抑制劑治療者。將入選的80 例CHB 患者按隨機數字表法分為兩組。觀察組依據中醫(yī)辨證分型施藥加恩替卡韋治療，患者40 例，男27 例，女13 例，年齡在16～60 歲之間，平均40 歲。對照組以恩替卡韋治療，患者40 例，男25 例，女15 例，年齡17～58 歲之間，平均38 歲。觀察組與對照組在年齡、性別、病程以及辨證分型等方面比較，無顯著差異(P＞0.05)，具有一定可比性，見表1。

表 1 兩組慢性乙型肝炎患者辨證分型情況[例(%)]

1.2 治療方案

對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，選用恩替卡韋片（南京正大天晴藥業(yè)公司）1 mg qd po。觀察組加用中藥治療，草藥湯劑由本院中藥房提供。中醫(yī)治療根據“慢性乙型肝炎中醫(yī)辨證規(guī)范和療效評價體系[5]”辨證分型為5 種：肝氣郁結證、肝郁脾虛證、氣滯血阻證、肝腎陰虛證、濕熱阻滯證。肝氣郁結以柴胡舒肝散（柴胡10 g、白芍10 g、枳殼10 g、炙甘草3 g、川芎10 g、香附12 g）為主方；肝郁脾虛以逍遙散（柴胡9 g、薄荷3 g、黨參15 g、茯苓12 g、白芍10 g、白術12 g、炙甘草3 g、當歸12 g、生姜3 片）為主方；氣滯血阻以大七氣湯加減（三棱10 g、莪術10 g、青皮9 g、陳皮12 g、木香5 g、炙甘草3 g、藿香10 g、益智仁9 g、桔梗6 g、肉桂3 g、生谷麥芽各30 g）為主方。肝腎陰虛以一貫煎（北沙參12 g、麥冬9 g、當歸9 g、生地黃12 g、枸杞子12 g、川楝子6 g）為主方；濕熱阻滯以茵陳四苓湯（茵陳15 g、郁金12 g、金錢草15 g、茯苓12 g、豬苓12 g、澤瀉12 g、白術12 g、陳皮12 g、枳殼10 g、焦三仙12 g、甘草3 g）為主方。肝病門診患者每2 周復診一次，臨床根據癥狀，食積加神曲、麥芽、山楂、砂仁等藥；化瘀加三棱、莪術、桃仁、紅花、川芎、當歸、鱉甲等藥；行氣者多用青皮、陳皮、厚樸、木香、香附等藥；化痰者多用半夏、白芥子、萊菔子等藥；溫陽散寒者多用肉桂、干姜、良姜、茴香、丁香等藥；養(yǎng)陰益精、清化燥熱、軟堅散結者多用生地、白芍、烏梅，以及黃連、大黃等藥。用法：每日一劑，煎服2 次。24 周為1 個療程，為期2 個療程。治療48 周后，觀察患者的臨床癥狀，肝功能指標、血清學轉換及乙肝病毒基因的改善程度。

1.3 檢測方法

ALT 檢測采用速率法，正常值范圍0～64 U/L。HBV-DNA 定量采用實時熒光免疫聚合酶鏈式反應（PCR）法測定，其最低檢測值為1000 IU/ml，低于其檢測值可視為轉陰。e 抗原及e 抗體檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測試劑由廣州達安基因有限公司提供。

1.4 安全性觀察指標

實驗室指標：肝功能、腎功能、血常規(guī)、淀粉酶、心電圖。每月復查一次實驗室指標。不良反應：頭痛、疲勞(原有乏力者無明顯加重)、眩暈、惡心。每半個月門診隨訪或就診時詳細記錄。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0 軟件進行數據統(tǒng)計,計數資料采用χ2檢驗，計量資料用（）表示，采用獨立樣本t 檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀比較

觀察組與對照組相比，治療前后患者出現(xiàn)的腹脹、脅痛、納差、乏力情況的例數均有所減少，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結果見表2。

2.2 ALT 復常率比較

觀察組的ALT 復常率較對照組有顯著優(yōu)勢。治療12 周，觀察組的復常率為33 例，對照組為22 例；治療24 周，觀察組的復常率為38 例，對照組為32 例；差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療48 周，兩組的復常率均為40 例。結果見表3。

表 2 兩組慢性乙型肝炎患者治療后癥狀改善情況比較[例(%)]

表 3 兩組慢性乙型肝炎患者ALT 復常率比較[例(%)]

2.3 血清學轉換及乙肝病毒基因比較

觀察組和對照組經治療24 周以及48 周后，患者血清學轉換及HBV-DNA 陰轉無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但是24 周觀察組HBeAg 轉陰率以及24 周血清學轉換分別達30%、27.5%，48 周觀察組HBeAg 轉陰率以及24 周血清學轉換分別達35%、32.5%，表明觀察組有一定治療效果。結果見表4。

2.4 安全性評價

觀察組中出現(xiàn)1 例患者肝功能ALT 一過性輕度增高（未作特殊處理），發(fā)生率為2.5%。對照組中出現(xiàn)1 例患者腎功能異常，表現(xiàn)為一過性肌酐輕度增高（未作特殊處理），1 例患者出現(xiàn)惡心，發(fā)生率為5%。均未明確與藥物有關。提示恩替卡韋聯(lián)合中藥治療CHB 副作用較少，且兩組不良反應發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表 4 兩組慢性乙型肝炎患者治療后各階段療效比較[例(%)]

3 討論

《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》，首次明確定義了“臨床治愈”的含義是基于停止治療后依然穩(wěn)定的病毒學應答，伴有HBsAg 消失。這一目標是停藥后依然獲得持續(xù)免疫控制的表現(xiàn)。在CHB 的抗病毒治療中，獲得持續(xù)性免疫學控制，即在持續(xù)性HBV-DNA 陰性基礎上的HBeAg 血清學轉換和HBsAg 消失是抗病毒理想的治療終點[6]。恩替卡韋是一種環(huán)戊酰鳥苷類似物，最初應用于皰疹病毒的治療，后來發(fā)現(xiàn)其對HBV 具有良好的抑制效果，能夠強力阻斷HBV 與DNA 的合成，遂將其應用于CHB 的治療中[7]。恩替卡韋能夠抑制HBV 的病毒活性，且可對其復制產生有效抑制，從而改善其生化學和組織學，進而達到治療的目的[8]。而基于辨證論治使用中醫(yī)藥治療CHB 的本質與調節(jié)免疫功能有關，盡管不同中醫(yī)藥治療方案對于CHB 患者免疫系統(tǒng)功能的調節(jié)作用側重點可能不同，但與《指南》關于持續(xù)免疫控制的目標有一定共識[9]。中醫(yī)理論在認識免疫耐受、免疫清除等CHB 病理階段的認識有邪正盛衰關系作為其辨證論治的理論基礎[10]，通過中醫(yī)扶正祛邪的辨證思路配合恩替卡韋，能夠實現(xiàn)提高CHB 的臨床療效，無限接近甚至達到“臨床治愈”的標準。

本研究觀察中，兩組均符合抗病毒基線要求并均為“大三陽”，其中，中醫(yī)組根據患者腹脹、脅痛、乏力、納差等癥狀結合舌脈四診合參進行理論辨證分型，共分五型，各型均擬一相應主方，臨床辨證加減施治。結果顯示：兩組在改善臨床癥狀腹脹、乏力、納差、脅痛諸癥有顯著差異（P＜0.05），在24 周前ALT 的復常率中西藥聯(lián)用組亦明顯優(yōu)于西藥單用組，在HBeAg 血清學轉換方面12 周下降大于1log 以及24 周、48 周HBeAg 陰轉、血清學轉換方面亦有一定效果。有研究[11]表明，單純使用恩替卡韋短期治療（48～52 周）HBeAg 血清學轉換率21%，HBV-DNA 轉陰率67%，無HBsAg 消失。而本研究中，24 周觀察組HBeAg 轉陰率以及24 周血清學轉換率分別達30%、27.5%，48 周觀察組HBeAg 轉陰率以及24 周血清學轉換率分別達35%、32.5%。HBeAg 血清學轉換率觀察組和對照組差異雖無統(tǒng)計學意義，卻可提示觀察組對HBVDNA 低于檢測下限的比率和血清HBeAg 低于檢測下限的比率以及HBeAg 血清學轉換率有一定的治療意義，此結果與相關研究[12]一致，也高于21%的對照組短期療效。辨證論治聯(lián)合恩替卡韋治療不僅提高HBV-DNA 陰轉率、還能較明顯提高HBeAg 血清學轉換率、改善中醫(yī)癥候提高及患者生活質量，推測辨證論證中藥治療可能通過調控機體免疫狀態(tài)，誘導機體免疫應答等各方面影響而達到上述效果[13]。其次，辨證論治聯(lián)合恩替卡韋治療有理想的近期療效，但遠期療效需延長隨訪時間做進一步研究。因此，中醫(yī)辨證在改善CHB 機體免疫、提高血清學轉換方面有一定臨床治療意義。當然，由于樣本數較少、觀察時間不長以及對于CHB 的基因型尚未考慮等因素使得結論尚存不足之處，今后將不斷完善總結。

總之，中醫(yī)辨證分型施治具有抗病毒、調節(jié)免疫等各種作用，可調理肝、脾、胃、腎，通過“清”和“通”化濕泄?jié)?，理氣通滯?？梢酝ㄟ^“補”和“調”益腎補脾，調氣治血等方法治療，對患者康復十分有利[3，14]。筆者認為中西醫(yī)結合治療CHB 可以改善患者癥狀，提高其生活質量，并能平衡陰陽，調整機體免疫，而且草藥源于自然，價格適中，值得臨床推廣研究。