曹夢函，陳昊，韓正祥，杜秀平

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，江蘇徐州 221000

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，近年受多種因素影響，患病率持續(xù)上升，已經(jīng)位居惡性腫瘤第1 位，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)每年相關(guān)死亡超過170 萬，也是癌癥死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是原發(fā)性肺癌主要類型，占比約80%～85%，其預(yù)后與腫瘤分期存在相關(guān)性，其中IV 期患者5 年生存率很低，有報(bào)道顯示不足5%[2]。 對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者， 既往臨床主要采取以藥物為主的化學(xué)療法，但療效不甚理想，不良反應(yīng)發(fā)生率也很高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，探尋NSCLC 新的化療藥物或治療方法對改善患者預(yù)后與生存質(zhì)量具有重要意義。 白蛋白結(jié)合型紫杉醇是近年用于臨床的一種新型紫杉醇制劑， 有研究指出其在療效與用藥安全性方面均較傳統(tǒng)紫杉醇化療更具優(yōu)勢。 另外，隨著腫瘤免疫學(xué)研究的深入，免疫逃逸、免疫耐受等惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的免疫機(jī)制逐漸被挖掘和闡明， 新的免疫治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，新的免疫手段得到應(yīng)用，推動(dòng)了癌癥免疫治療的發(fā)展，特別是非特異性癌癥免疫治療，發(fā)展前景良好。 程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是近年用于臨床的一類免疫治療新藥物， 包括PD-1 抗體和PD-L1 抗體兩種。 該文方便選擇該院2018 年1 月—2019 年12月收治的54 例一線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC 患者為例，探討PD-1 抗體聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇該院收治NSCLC 患者中擇取54 例一線化療后進(jìn)展的晚期患者為研究對象， 依據(jù)治療方法不同分為兩組。 實(shí)驗(yàn)組（27 例）：男15 例，女12 例；年齡47～82 歲，平均（61.93±12.77）歲；肺腺癌19 例，鱗癌8例；既往肺癌手術(shù)史16 例。對照組（27 例）：男14 例，女13 例；年齡45～83 歲，平均（61.42±13.65）歲；肺腺癌20例，鱗癌7 例；既往肺癌手術(shù)史17 例。 兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：既往病理組織學(xué)檢查證實(shí)NSCLC，接受常規(guī)一線化療， 后進(jìn)展至TNM IV 期；EGFR、ALK 基因野生型；影像學(xué)提示肺臟至少具有一處可測量病灶；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評級0～2 級；預(yù)計(jì)生存期超3 個(gè)月；該次治療至少3 個(gè)周期及以上；簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾?。缓喜⑵渌到y(tǒng)原發(fā)腫瘤；合并有癥狀的肺間質(zhì)疾?。煌庵苎行粤＜?xì)胞數(shù)＜1 500/mm3；嚴(yán)重肝腎功能異常；既往抗腫瘤免疫治療史；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，病情不穩(wěn)；全身免疫抑制反應(yīng)；臨床資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對照組 該組患者均以白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行單藥化療，患者用藥注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）(國藥準(zhǔn)字H20183378)。 用法用量：130 mg/（m2·次）， 靜滴30 min 以上， 第1 天和第8 天給藥，21 d 為1 個(gè)周期，期間患者出現(xiàn)3 度以上血液學(xué)毒性時(shí)， 預(yù)防性應(yīng)用注射用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子， 預(yù)防或減緩中性粒細(xì)胞降低， 用藥至患者疾病病情進(jìn)展或出現(xiàn)明顯不耐受時(shí)結(jié)束治療。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)組 該組患者白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療同對照組一致，在此基礎(chǔ)上加用PD-1 抗體治療。 患者用藥帕博利珠單抗注射液(國藥準(zhǔn)字S20180019)。 用法用量：2 mg/（kg·次），靜滴30 min 以上，第1 天給藥，21 d為1 個(gè)周期， 用藥至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受毒性時(shí)結(jié)束治療。

1.4 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)一于開始治療前1 d 和治療3 個(gè)周期結(jié)束后第8 天時(shí)，對兩組患者進(jìn)行肺部CT 檢查，對比治療前后肺CT 影像結(jié)果， 參照實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ir-RECIST）評價(jià)療效。 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：非淋巴病灶完全消融， 淋巴結(jié)短軸＜1 cm—完全緩解（CR）； 腫瘤負(fù)荷減少≥30%—部分緩解（PR）；腫瘤負(fù)荷增加≥20%，最小增加絕對值≥5 mm， 需要4 周后檢測延遲反應(yīng)再次確認(rèn)—疾病進(jìn)展（PD）；腫瘤負(fù)荷減少＜30%或增加＜20%，介于PR 和PD 之間—疾病穩(wěn)定（SD）。 對于影像學(xué)提示PD 的患者，隨訪4 周再次進(jìn)行影像學(xué)檢查評估治療延遲反應(yīng)，以4 周后影像學(xué)評價(jià)結(jié)果為診斷結(jié)果。 兩組客觀緩解率（ORR=CR+PR）與疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）。 另外，統(tǒng)計(jì)兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，評價(jià)治療安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

選擇SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（±s）表示，以t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示，以χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

實(shí)驗(yàn)組治療后ORR 44.44%，DCR 74.07%，均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 安全性

兩組用藥各不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組不良反應(yīng)主要為I～I(xiàn)I 級的輕度癥狀，其中實(shí)驗(yàn)組6 例患者出現(xiàn)III～V 級的嚴(yán)重不良反應(yīng)， 占比22.22%， 對照組4 例患者出現(xiàn)III～V 級的嚴(yán)重不良反應(yīng)，占比14.81%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.491，P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

化療是晚期NSCLC 患者主要治療方法， 對于一線化療后進(jìn)展的晚期NSCLC 患者， 臨床也多采取二線化療為主的綜合方案，以盡量控制病情進(jìn)展，延長患者生存。 近年，隨著癌癥分子生物學(xué)與免疫學(xué)研究的深入，靶向藥物治療、免疫抑制治療等應(yīng)用于臨床，為復(fù)發(fā)性晚期NSCLC 患者的臨床治療提供了新方法。

紫杉醇是一種廣譜類抗癌藥， 廣泛適用于多種惡性腫瘤的臨床治療。但該藥物高度不溶于水，傳統(tǒng)用藥需使用聚乙烯蓖麻油等助溶劑包裹藥物， 會(huì)降低機(jī)體對紫杉醇的生物利用度，影響療效發(fā)揮，而且會(huì)增加藥物毒性，加重不良反應(yīng)，臨床使用也不方便，需要特殊輸液裝置，以及激素、抗過敏等預(yù)處理，臨床應(yīng)用受限[3]。而新型的白蛋白結(jié)合型紫杉醇有效解決了上述問題，其技術(shù)優(yōu)勢在于將紫杉醇與白蛋白結(jié)合， 可以有效使紫杉醇溶于水， 這樣一來臨床應(yīng)用不再需要使用助溶劑，可以有效提高療效，減少細(xì)胞毒性，提升使用方便性。 有研究顯示[4]，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以迅速安全注入人體，獨(dú)特的作用機(jī)制可以使其主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，靶向腫瘤，快速達(dá)到組織發(fā)揮作用，療效優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉醇，不良反應(yīng)更低，是患者的優(yōu)先選擇。

免疫逃逸與惡性腫瘤細(xì)胞的清除效果密切相關(guān)[5]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，廣泛表達(dá)于NSCLC 細(xì)胞表面的PD-1，通過低免疫原性、抗原調(diào)變、腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制或產(chǎn)生豁免區(qū)域等多種機(jī)制進(jìn)行了免疫逃逸， 是導(dǎo)致癌細(xì)胞難以被清除的重要原因。 另有研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，PD-1 高表達(dá)會(huì)影響T 細(xì)胞能量代謝， 并促進(jìn)白細(xì)胞介素10（IL-10）分泌，從而加速細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞凋亡，破壞免疫機(jī)制，削弱與腫瘤的對抗。 PD-1 抗體免疫治療惡性腫瘤新藥物， 該研究用藥帕博麗珠單抗是可以與PD-1 受體結(jié)合的單克隆抗體。 作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞PD-1 配體上調(diào)， 抑制激活的T 細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視，阻斷PD-1 與PD-L1 相互作用，解除PD-1 通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，阻斷PD-1 活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長[10-12]。 有學(xué)者[13-14]以PD-1/PD-L1 抑制劑治療NSCLC，結(jié)果顯示DCR 為47.82%，1 年進(jìn)展生存期達(dá)77.70%。該次臨床研究以PD-1 抗體聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療一線化療后進(jìn)展的晚期NSCLC， 結(jié)果顯示ORR 44.44%，DCR 74.07%，優(yōu)于廖怡鋒等人[15]報(bào)道的PD-1單 藥 治 療 晚 期NSCLC 的ORR （28.1% ） 與DCR（74.7%）， 且不良反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度未見明顯增加，肯定了兩種藥物聯(lián)合治療的有效性與安全性。 國外有研究顯示[16]，免疫療法聯(lián)合化療使用不會(huì)消除免疫細(xì)胞， 不會(huì)拮抗免疫療效， 效果優(yōu)于單純化療或免疫治療，與該研究結(jié)論存在一致性。

綜上所述， 一線化療后進(jìn)展的晚期NSCLC 患者以PD-1 抗體聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療效果優(yōu)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療， 有助于提高ORR 與DCR，而且不明顯增加或加重不良反應(yīng)，效果確切。